UNIT VI
Sel Darah, Imunitas, dan Koagulasi Darah
Garis Besar Unit
Dalam bab ini, kita mulai membahas sel-sel darah serta sel-sel dari sistem makrofag dan sistem limfatik. Pertama, akan dibahas fungsi sel darah merah (red blood cells, RBC), yang merupakan sel terbanyak dalam darah dan diperlukan untuk penghantaran oksigen ke jaringan.
Fungsi utama sel darah merah, yang juga dikenal sebagai eritrosit, adalah mengangkut hemoglobin yang selanjutnya membawa oksigen dari paru-paru ke jaringan. Pada beberapa hewan, termasuk banyak invertebrata, hemoglobin beredar sebagai protein bebas dalam cairan sirkulasi dan tidak berada di dalam sel darah merah. Ketika hemoglobin bebas berada dalam plasma manusia, sekitar 3% akan bocor melalui membran kapiler ke ruang jaringan atau melalui membran glomerulus ginjal ke filtrat glomerulus setiap kali darah melewati kapiler. Oleh karena itu, hemoglobin harus tetap berada di dalam sel darah merah agar dapat menjalankan fungsinya secara efektif pada manusia.
Sel darah merah memiliki fungsi lain selain mengangkut hemoglobin. Sebagai contoh, sel darah merah mengandung sejumlah besar karbonat anhidrase, suatu enzim yang mengatalisis reaksi reversibel antara karbon dioksida (CO?) dan air untuk membentuk asam karbonat (H?CO?), sehingga meningkatkan kecepatan reaksi ini hingga beberapa ribu kali lipat. Kecepatan reaksi ini memungkinkan air dalam darah mengangkut sejumlah besar CO? dalam bentuk ion bikarbonat (HCO??) dari jaringan ke paru-paru, tempat senyawa tersebut diubah kembali menjadi CO? dan dikeluarkan ke atmosfer sebagai produk sisa tubuh. Hemoglobin di dalam sel merupakan penyangga asam-basa yang sangat baik (sebagaimana kebanyakan protein), sehingga sel darah merah bertanggung jawab atas sebagian besar kapasitas penyangga asam-basa darah utuh.
Sel darah merah normal, seperti ditunjukkan pada Gambar 33-3, berbentuk cakram bikonkaf dengan diameter rata-rata sekitar 7,8 mikrometer dan ketebalan 2,5 mikrometer pada bagian paling tebal serta 1 mikrometer atau kurang pada bagian tengah. Volume rata-rata sel darah merah adalah 90 hingga 95 mikrometer kubik.
Bentuk sel darah merah dapat berubah secara nyata ketika sel tersebut melewati kapiler. Pada dasarnya, sel darah merah menyerupai kantong yang dapat berubah bentuk menjadi hampir segala bentuk. Selain itu, karena sel normal memiliki kelebihan membran sel yang besar dibandingkan jumlah material di dalamnya, deformasi tidak menyebabkan peregangan membran yang berarti dan akibatnya tidak menyebabkan pecahnya sel, sebagaimana yang terjadi pada banyak jenis sel lainnya.
Pada pria sehat, jumlah rata-rata sel darah merah per milimeter kubik adalah 5.200.000 (±300.000); pada wanita sehat, jumlahnya adalah 4.700.000 (±300.000). Orang yang tinggal di dataran tinggi memiliki jumlah sel darah merah yang lebih banyak, sebagaimana akan dibahas kemudian.
Sel darah merah dapat memekatkan hemoglobin dalam cairan sel hingga sekitar 34 g/100 ml sel. Konsentrasi ini tidak meningkat melebihi nilai tersebut karena merupakan batas metabolik dari mekanisme pembentukan hemoglobin sel. Selain itu, pada orang normal, persentase hemoglobin hampir selalu mendekati maksimum pada setiap sel. Namun, apabila pembentukan hemoglobin terganggu, persentase hemoglobin dalam sel dapat turun jauh di bawah nilai ini, dan volume sel darah merah juga dapat berkurang karena berkurangnya hemoglobin yang mengisi sel.
Ketika hematokrit (persentase darah yang terdiri atas sel, normalnya 40% hingga 45%) dan jumlah hemoglobin pada masing-masing sel berada dalam keadaan normal, darah utuh pria mengandung rata-rata 15 g hemoglobin/100 ml; pada wanita, darah mengandung rata-rata 14 g hemoglobin/100 ml.
Sebagaimana dibahas dalam kaitannya dengan transport oksigen oleh darah pada Bab 41, setiap gram hemoglobin dapat berikatan dengan 1,34 ml oksigen apabila hemoglobin tersaturasi 100%. Oleh karena itu, pada pria rata-rata, maksimum sekitar 20 ml oksigen dapat diangkut dalam kombinasi dengan hemoglobin pada setiap 100 ml darah, dan pada wanita sekitar 19 ml oksigen dapat diangkut.
Pada minggu-minggu awal kehidupan embrio, sel darah merah berinti primitif diproduksi di kantung kuning telur (yolk sac). Selama trimester pertengahan kehamilan, hati merupakan organ utama untuk produksi sel darah merah, meskipun sejumlah yang cukup juga diproduksi di limpa dan kelenjar getah bening. Kemudian, selama sekitar bulan terakhir masa gestasi dan setelah lahir, sel darah merah diproduksi secara eksklusif di sumsum tulang.
Sebagaimana diilustrasikan pada Gambar 33-1, sumsum hampir semua tulang memproduksi sel darah merah hingga seseorang berusia sekitar 5 tahun. Sumsum tulang panjang, kecuali pada bagian proksimal humerus dan tibia, menjadi berlemak dan tidak lagi memproduksi sel darah merah setelah usia sekitar 20 tahun. Setelah usia tersebut, sebagian besar sel darah merah tetap diproduksi di sumsum tulang membranosa, seperti vertebra, sternum, iga, dan ilium. Bahkan pada tulang-tulang ini, produktivitas sumsum menurun seiring bertambahnya usia.
Gambar 33-2. Pembentukan berbagai sel darah yang berbeda dari sel induk hematopoietik multipoten asli di sumsum tulang.
Sel-sel darah memulai kehidupannya di sumsum tulang dari satu jenis sel yang disebut sel punca hematopoietik multipoten (multipotential hematopoietic stem cell), yang menjadi asal dari seluruh sel darah yang beredar. Gambar 33-2 menunjukkan pembelahan berturut-turut dari sel multipoten untuk membentuk berbagai jenis sel darah sirkulasi. Ketika sel-sel ini bereproduksi, sebagian kecil tetap sama seperti sel multipoten asal dan dipertahankan di sumsum tulang untuk menjaga persediaannya, meskipun jumlahnya berkurang seiring bertambahnya usia. Sebagian besar sel hasil reproduksi lainnya berdiferensiasi membentuk tipe sel lain yang ditunjukkan pada sisi kanan Gambar 33-2. Sel-sel tahap perantara sangat mirip dengan sel punca multipoten meskipun telah berkomitmen pada suatu garis keturunan sel tertentu; sel-sel ini disebut sel punca berkomitmen (committed stem cells).
Berbagai sel punca berkomitmen tersebut, apabila ditumbuhkan dalam kultur, akan menghasilkan koloni dari jenis sel darah tertentu. Sel punca berkomitmen yang menghasilkan eritrosit disebut unit pembentuk koloni eritrosit (colony-forming unit-erythrocyte), disingkat CFU-E. Demikian pula, unit pembentuk koloni yang membentuk granulosit dan monosit disebut CFU-GM, dan seterusnya.
Pertumbuhan dan reproduksi berbagai sel punca dikendalikan oleh banyak protein yang disebut induser pertumbuhan (growth inducers). Setidaknya empat induser pertumbuhan utama telah dideskripsikan, masing-masing memiliki karakteristik yang berbeda. Salah satunya, interleukin-3, merangsang pertumbuhan dan reproduksi hampir semua jenis sel punca berkomitmen, sedangkan yang lainnya hanya menginduksi pertumbuhan jenis sel tertentu.
Induser pertumbuhan merangsang pertumbuhan tetapi tidak menyebabkan diferensiasi sel. Diferensiasi merupakan fungsi dari kelompok protein lain yang disebut induser diferensiasi (differentiation inducers). Setiap induser diferensiasi menyebabkan satu jenis sel punca berkomitmen berdiferensiasi satu atau beberapa tahap menuju sel darah dewasa akhir.
Pembentukan induser pertumbuhan dan induser diferensiasi dikendalikan oleh faktor-faktor di luar sumsum tulang. Sebagai contoh, pada sel darah merah, paparan darah terhadap kadar oksigen yang rendah dalam waktu lama menyebabkan induksi pertumbuhan, diferensiasi, dan produksi sel darah merah dalam jumlah yang jauh lebih besar, sebagaimana akan dibahas kemudian dalam bab ini. Pada beberapa jenis sel darah putih, penyakit infeksi menyebabkan pertumbuhan, diferensiasi, dan akhirnya pembentukan jenis sel darah putih tertentu yang diperlukan untuk melawan infeksi tersebut.
Sel pertama yang dapat diidentifikasi sebagai bagian dari seri sel darah merah adalah proeritroblas, yang ditunjukkan pada titik awal dalam Gambar 33-3. Dengan stimulasi yang sesuai, sejumlah besar sel ini terbentuk dari sel punca CFU-E.
Setelah proeritroblas terbentuk, sel ini membelah berkali-kali dan akhirnya membentuk banyak sel darah merah matang. Sel generasi pertama disebut eritroblas basofilik karena terwarnai oleh zat warna basa. Hemoglobin pertama kali muncul pada eritroblas polikromatofilik. Pada generasi berikutnya, sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 33-3, sel menjadi terisi hemoglobin hingga konsentrasi sekitar 34%, inti sel memadat menjadi ukuran kecil, dan sisa akhirnya diserap kembali atau dikeluarkan dari sel. Pada saat yang sama, retikulum endoplasma juga diserap kembali.
Sel pada tahap ini disebut retikulosit karena masih mengandung sejumlah kecil material basofilik yang terdiri atas sisa aparatus Golgi, mitokondria, dan beberapa organel sitoplasma lainnya. Selama tahap retikulosit ini, sel-sel berpindah dari sumsum tulang ke kapiler darah melalui diapedesis (menyusup melalui pori-pori membran kapiler).
Material basofilik yang tersisa dalam retikulosit biasanya menghilang dalam waktu 1 hingga 2 hari, dan sel tersebut kemudian menjadi eritrosit matang. Karena masa hidup retikulosit yang singkat, konsentrasinya di antara seluruh sel darah merah normalnya sedikit kurang dari 1%.
Massa total sel darah merah (RBC) dalam sistem sirkulasi diatur dalam batas yang sempit sehingga (1) jumlah sel darah merah yang memadai selalu tersedia untuk menyediakan transport oksigen yang cukup dari paru-paru ke jaringan, namun (2) jumlah sel tersebut tidak menjadi begitu banyak sehingga menghambat aliran darah. Mekanisme pengendalian ini digambarkan pada Gambar 33-4 dan dijelaskan pada bagian berikut.
Keadaan yang menurunkan jumlah oksigen yang diangkut ke jaringan biasanya meningkatkan laju produksi sel darah merah. Dengan demikian, ketika seseorang mengalami anemia berat akibat perdarahan atau kondisi lainnya, sumsum tulang mulai memproduksi sejumlah besar sel darah merah. Demikian pula, kerusakan sebagian besar sumsum tulang, terutama akibat terapi sinar-X, menyebabkan hiperplasia sumsum tulang yang tersisa sebagai upaya untuk memenuhi kebutuhan tubuh akan sel darah merah.
Pada dataran yang sangat tinggi, di mana jumlah oksigen di udara sangat berkurang, oksigen yang diangkut ke jaringan menjadi tidak mencukupi sehingga produksi sel darah merah meningkat secara nyata. Dalam keadaan ini, bukan konsentrasi sel darah merah dalam darah yang mengendalikan produksinya, melainkan jumlah oksigen yang diangkut ke jaringan dibandingkan dengan kebutuhan oksigen jaringan.
Berbagai penyakit sistem sirkulasi yang menurunkan aliran darah ke jaringan, terutama yang menyebabkan kegagalan penyerapan oksigen oleh darah saat melewati paru-paru, juga dapat meningkatkan laju produksi sel darah merah. Hal ini terutama tampak pada gagal jantung yang berlangsung lama dan banyak penyakit paru karena hipoksia jaringan yang dihasilkan dari kondisi-kondisi tersebut meningkatkan produksi sel darah merah, dengan akibat peningkatan hematokrit dan biasanya juga volume darah total.
Rangsangan utama produksi sel darah merah pada keadaan rendah oksigen adalah hormon sirkulasi yang disebut eritropoietin, suatu glikoprotein dengan berat molekul sekitar 34.000. Tanpa adanya eritropoietin, hipoksia hanya sedikit atau bahkan tidak berpengaruh dalam merangsang produksi sel darah merah. Namun, apabila sistem eritropoietin berfungsi normal, hipoksia menyebabkan peningkatan nyata produksi eritropoietin, dan eritropoietin selanjutnya meningkatkan produksi sel darah merah hingga hipoksia teratasi.
Dalam keadaan normal, sekitar 90% eritropoietin dibentuk di ginjal, sedangkan sisanya terutama dibentuk di hati. Lokasi pasti pembentukan eritropoietin di ginjal belum diketahui secara pasti. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa eritropoietin terutama disekresikan oleh sel interstisial mirip fibroblas yang mengelilingi tubulus di korteks dan medula luar, tempat sebagian besar konsumsi oksigen ginjal terjadi. Kemungkinan sel lain, termasuk sel epitel ginjal, juga mensekresikan eritropoietin sebagai respons terhadap hipoksia.
Hipoksia jaringan ginjal menyebabkan peningkatan kadar hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), yang berfungsi sebagai faktor transkripsi bagi sejumlah besar gen yang diinduksi oleh hipoksia, termasuk gen eritropoietin. HIF-1 berikatan dengan elemen respons hipoksia pada gen eritropoietin, menginduksi transkripsi messenger RNA dan pada akhirnya meningkatkan sintesis eritropoietin.
Kadang-kadang, hipoksia di bagian tubuh lain, tetapi bukan di ginjal, merangsang sekresi eritropoietin ginjal, yang menunjukkan kemungkinan adanya sensor nonrenal yang mengirimkan sinyal tambahan ke ginjal untuk memproduksi hormon ini. Secara khusus, norepinefrin, epinefrin, dan beberapa prostaglandin merangsang produksi eritropoietin.
Apabila kedua ginjal diangkat atau ginjal mengalami kerusakan akibat penyakit ginjal, seseorang hampir selalu mengalami anemia berat. Hal ini karena 10% eritropoietin normal yang dibentuk di jaringan lain (terutama hati) hanya cukup untuk menghasilkan sekitar sepertiga hingga setengah dari pembentukan sel darah merah yang dibutuhkan tubuh.
Ketika hewan atau manusia ditempatkan dalam lingkungan dengan kadar oksigen rendah, eritropoietin mulai dibentuk dalam hitungan menit hingga jam dan mencapai produksi maksimum dalam waktu 24 jam. Namun, hampir tidak ada sel darah merah baru yang muncul dalam sirkulasi hingga sekitar 5 hari kemudian. Berdasarkan hal ini dan berbagai penelitian lainnya, diketahui bahwa efek penting eritropoietin adalah merangsang produksi proeritroblas dari sel punca hematopoietik di sumsum tulang.
Selain itu, setelah proeritroblas terbentuk, eritropoietin menyebabkan sel-sel tersebut melewati berbagai tahap eritroblastik lebih cepat daripada biasanya, sehingga semakin mempercepat produksi sel darah merah baru. Produksi sel yang cepat ini berlanjut selama individu tetap berada dalam keadaan rendah oksigen atau hingga cukup banyak sel darah merah telah diproduksi untuk mengangkut oksigen yang memadai ke jaringan meskipun kadar oksigen rendah. Pada saat itu, laju produksi eritropoietin menurun ke tingkat yang dapat mempertahankan jumlah sel darah merah yang diperlukan tanpa menyebabkan kelebihan.
Tanpa eritropoietin, hanya sedikit sel darah merah yang dibentuk oleh sumsum tulang. Sebaliknya, ketika eritropoietin diproduksi dalam jumlah besar dan tersedia cukup besi serta nutrien lain yang diperlukan, laju produksi sel darah merah dapat meningkat hingga sekitar 10 kali atau lebih dibandingkan normal. Oleh karena itu, mekanisme eritropoietin dalam mengendalikan produksi sel darah merah merupakan mekanisme yang sangat kuat.
Karena kebutuhan yang terus-menerus untuk menggantikan sel darah merah, sel-sel eritropoietik di sumsum tulang termasuk sel dengan pertumbuhan dan reproduksi tercepat di seluruh tubuh. Oleh karena itu, seperti yang diperkirakan, pematangan dan laju produksinya sangat dipengaruhi oleh status nutrisi seseorang.
Dua vitamin yang sangat penting untuk pematangan akhir sel darah merah adalah vitamin B12 dan asam folat. Kedua vitamin ini sangat penting untuk sintesis DNA karena masing-masing, melalui mekanisme yang berbeda, diperlukan untuk pembentukan timidin trifosfat, salah satu bahan penyusun utama DNA. Oleh karena itu, kekurangan vitamin B12 atau asam folat menyebabkan pembentukan DNA yang abnormal dan berkurang, sehingga mengakibatkan kegagalan pematangan inti sel dan pembelahan sel.
Selain itu, sel eritroblastik di sumsum tulang, selain gagal berproliferasi dengan cepat, terutama menghasilkan sel darah merah yang lebih besar dari normal yang disebut makrosit. Makrosit memiliki membran yang rapuh dan sering kali berbentuk tidak teratur, besar, serta oval, bukan berbentuk cakram bikonkaf seperti biasanya. Setelah memasuki sirkulasi darah, sel-sel yang terbentuk secara tidak sempurna ini masih mampu mengangkut oksigen secara normal, tetapi karena kerapuhannya, masa hidupnya menjadi pendek, hanya sekitar setengah hingga sepertiga dari normal. Oleh karena itu, defisiensi vitamin B12 atau asam folat menyebabkan kegagalan pematangan dalam proses eritropoiesis.
Penyebab umum kegagalan pematangan sel darah merah adalah kegagalan absorpsi vitamin B12 dari saluran cerna. Keadaan ini sering terjadi pada penyakit anemia pernisiosa, yang kelainan dasarnya berupa mukosa lambung atrofi yang gagal menghasilkan sekresi lambung normal.
Sel parietal kelenjar lambung mensekresikan glikoprotein yang disebut faktor intrinsik (intrinsic factor), yang berikatan dengan vitamin B12 dalam makanan dan membuat vitamin tersebut tersedia untuk diserap oleh usus melalui mekanisme berikut:
Oleh karena itu, kekurangan faktor intrinsik menurunkan ketersediaan vitamin B12 akibat gangguan absorpsi vitamin tersebut.
Setelah vitamin B12 diserap dari saluran cerna, vitamin ini pertama-tama disimpan dalam jumlah besar di hati dan kemudian dilepaskan secara perlahan sesuai kebutuhan sumsum tulang. Jumlah minimum vitamin B12 yang diperlukan setiap hari untuk mempertahankan pematangan normal sel darah merah hanya sekitar 1 hingga 3 mikrogram, sedangkan cadangan normal di hati dan jaringan tubuh lainnya sekitar 1000 kali jumlah tersebut. Oleh karena itu, biasanya diperlukan 3 hingga 4 tahun gangguan absorpsi vitamin B12 sebelum terjadi anemia akibat kegagalan pematangan.
Asam folat merupakan komponen normal sayuran hijau, beberapa buah-buahan, dan daging (terutama hati). Namun, asam folat mudah rusak selama proses memasak. Selain itu, orang dengan gangguan absorpsi saluran cerna, seperti penyakit usus halus yang sering ditemukan yaitu sprue, sering mengalami kesulitan berat dalam menyerap asam folat maupun vitamin B12. Oleh karena itu, pada banyak kasus kegagalan pematangan, penyebabnya adalah defisiensi absorpsi usus terhadap asam folat dan vitamin B12.
Comments (0)