SEKRESI AKTIF PRIMER H+ PADA SEL INTERKALATA DI TUBULUS DISTAL AKHIR DAN TUBULUS KOLEKTIVUS

Dimulai dari tubulus distal akhir dan berlanjut ke seluruh sisa sistem tubulus, epitel tubulus mensekresikan H+ melalui transport aktif primer. Karakteristik transport ini berbeda dari yang telah dibahas untuk tubulus proksimal, lengkung Henle, dan tubulus distal awal.

Mekanisme sekresi aktif primer H+ telah dibahas pada Bab 28 dan ditunjukkan pada Gambar 31-6. Mekanisme ini terjadi pada membran luminal sel tubulus, tempat H+ ditranspor secara langsung oleh protein spesifik, yaitu ATPase pengangkut hidrogen dan transporter hidrogen-kalium ATPase. Energi yang diperlukan untuk memompa H+ berasal dari pemecahan ATP menjadi adenosin difosfat.

Sekresi aktif primer H+ terjadi pada jenis sel khusus yang disebut sel interkalata tipe A di tubulus distal akhir dan tubulus kolektivus. Sekresi ion hidrogen pada sel-sel ini berlangsung dalam dua tahap: (1) CO2 terlarut di dalam sel bergabung dengan H2O membentuk H2CO3; dan (2) H2CO3 kemudian terdisosiasi menjadi HCO3−, yang direabsorpsi ke dalam darah, serta H+, yang disekresikan ke dalam tubulus melalui transporter hidrogen-ATPase dan hidrogen-kalium-ATPase. Untuk setiap H+ yang disekresikan, satu HCO3− direabsorpsi, serupa dengan proses yang terjadi di tubulus proksimal. Perbedaan utamanya adalah H+ bergerak melintasi membran luminal melalui pompa H+ aktif, bukan melalui transpor berlawanan (counter-transport) seperti yang terjadi pada bagian awal nefron.

Meskipun sekresi H+ di tubulus distal akhir dan tubulus kolektivus hanya menyumbang sekitar 5% dari total H+ yang disekresikan, mekanisme ini penting dalam pembentukan urin yang sangat asam. Di tubulus proksimal, konsentrasi H+ hanya dapat ditingkatkan sekitar tiga hingga empat kali lipat dan pH cairan tubulus hanya dapat diturunkan hingga sekitar 6,7, meskipun sejumlah besar H+ disekresikan oleh segmen nefron ini. Sebaliknya, konsentrasi H+ dapat meningkat hingga 900 kali lipat di tubulus kolektivus. Mekanisme ini menurunkan pH cairan tubulus hingga sekitar 4,5, yang merupakan batas terendah pH yang dapat dicapai oleh ginjal normal.

KOMBINASI KELEBIHAN H+ DENGAN PENYANGGA FOSFAT DAN AMONIA DI DALAM TUBULUS MENGHASILKAN HCO3− “BARU”

Ketika H+ disekresikan melebihi jumlah HCO3− yang difiltrasi ke dalam cairan tubulus, hanya sebagian kecil dari kelebihan H+ tersebut yang dapat diekskresikan dalam bentuk ionik (H+) ke dalam urin. Hal ini karena pH urin minimum sekitar 4,5, yang setara dengan konsentrasi H+ sebesar 10^-4,5 mEq/L, atau 0,03 mEq/L. Dengan demikian, untuk setiap liter urin yang terbentuk, maksimum hanya sekitar 0,03 mEq H+ bebas yang dapat diekskresikan. Untuk mengekskresikan 80 mEq asam nonvolatil yang terbentuk dari metabolisme setiap hari, sekitar 2667 liter urin harus diekskresikan apabila H+ tetap bebas di dalam larutan.

Ekskresi sejumlah besar H+ (kadang-kadang hingga 500 mEq/hari) ke dalam urin terutama dicapai dengan mengikat H+ pada penyangga di dalam cairan tubulus. Penyangga yang paling penting adalah sistem penyangga fosfat dan sistem penyangga amonia. Sistem penyangga lemah lainnya, seperti urat dan sitrat, jauh kurang penting.

Ketika H+ dititrasi di dalam cairan tubulus dengan HCO3−, hal ini menyebabkan reabsorpsi satu HCO3− untuk setiap H+ yang disekresikan, sebagaimana telah dibahas sebelumnya. Akan tetapi, apabila terdapat kelebihan H+ di dalam cairan tubulus, H+ akan bergabung dengan penyangga selain HCO3−, dan keadaan ini menghasilkan pembentukan HCO3− baru yang juga dapat masuk ke dalam darah. Dengan demikian, ketika terdapat kelebihan H+ di dalam cairan ekstraseluler, ginjal tidak hanya mereabsorpsi seluruh HCO3− yang difiltrasi tetapi juga menghasilkan HCO3− baru, sehingga membantu menggantikan HCO3− yang hilang dari cairan ekstraseluler pada keadaan asidosis. Pada dua bagian berikutnya dibahas mekanisme bagaimana penyangga fosfat dan amonia berperan dalam pembentukan HCO3− baru.

SISTEM PENYANGGA FOSFAT MEMBAWA KELEBIHAN H+ KE DALAM URIN DAN MENGHASILKAN HCO3− BARU

Sistem penyangga fosfat tersusun atas H2PO4− dan HPO4=. Keduanya menjadi terkonsentrasi di dalam cairan tubulus karena air biasanya direabsorpsi dalam jumlah yang lebih besar dibandingkan fosfat oleh tubulus ginjal. Oleh karena itu, meskipun fosfat bukan merupakan penyangga penting dalam cairan ekstraseluler, fosfat jauh lebih efektif sebagai penyangga dalam cairan tubulus.

Faktor lain yang menjadikan fosfat penting sebagai penyangga tubulus adalah karena pK sistem ini sekitar 6,8. Dalam kondisi normal, urin bersifat sedikit asam dan pH urin berada dekat dengan pK sistem penyangga fosfat. Oleh karena itu, di dalam tubulus, sistem penyangga fosfat biasanya bekerja mendekati rentang pH yang paling efektif.

Gambar 31-7 menunjukkan urutan peristiwa yang menyebabkan H+ diekskresikan bersama penyangga fosfat serta mekanisme penambahan HCO3− baru ke dalam darah. Proses sekresi H+ ke dalam tubulus sama seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Selama masih terdapat HCO3− berlebih dalam cairan tubulus, sebagian besar H+ yang disekresikan akan bergabung dengan HCO3−. Namun, setelah seluruh HCO3− direabsorpsi dan tidak lagi tersedia untuk berikatan dengan H+, kelebihan H+ dapat bergabung dengan HPO4= dan penyangga tubulus lainnya. Setelah H+ bergabung dengan HPO4= membentuk H2PO4−, senyawa ini dapat diekskresikan sebagai garam natrium (NaH2PO4), sehingga membawa kelebihan H+ tersebut keluar tubuh.

Terdapat satu perbedaan penting dalam rangkaian ekskresi H+ ini dibandingkan dengan yang telah dibahas sebelumnya. Dalam hal ini, HCO3− yang dihasilkan di dalam sel tubulus dan masuk ke dalam darah peritubular merupakan penambahan bersih HCO3− ke dalam darah, bukan sekadar pengganti HCO3− yang telah difiltrasi. Oleh karena itu, setiap kali H+ yang disekresikan ke lumen tubulus bergabung dengan penyangga selain HCO3−, efek bersihnya adalah penambahan satu HCO3− baru ke dalam darah. Proses ini menunjukkan salah satu mekanisme yang digunakan ginjal untuk mengisi kembali cadangan HCO3− cairan ekstraseluler.

Dalam kondisi normal, sebagian besar fosfat yang difiltrasi direabsorpsi, dan hanya sekitar 30 hingga 40 mEq/hari yang tersedia untuk menyangga H+. Oleh karena itu, sebagian besar penyanggaan H+ berlebih dalam cairan tubulus pada asidosis terjadi melalui sistem penyangga amonia.

EKSKRESI KELEBIHAN H+ DAN PEMBENTUKAN HCO3− BARU OLEH SISTEM PENYANGGA AMONIA

Sistem penyangga kedua dalam cairan tubulus yang secara kuantitatif bahkan lebih penting dibandingkan sistem penyangga fosfat terdiri atas amonia (NH3) dan ion amonium (NH4+). Ion amonium disintesis dari glutamin, yang terutama berasal dari metabolisme asam amino di hati. Glutamin yang mencapai ginjal ditranspor ke dalam sel epitel tubulus proksimal, segmen asenden tebal lengkung Henle, dan tubulus distal (Gambar 31-8). Setelah berada di dalam sel, setiap molekul glutamin dimetabolisme melalui serangkaian reaksi hingga akhirnya menghasilkan dua NH4+ dan dua HCO3−. NH4+ disekresikan ke dalam lumen tubulus melalui mekanisme transpor berlawanan sebagai pertukaran dengan natrium yang direabsorpsi. HCO3− ditranspor melintasi membran basolateral bersama natrium yang direabsorpsi menuju cairan interstisial dan kemudian diambil oleh kapiler peritubular. Dengan demikian, untuk setiap molekul glutamin yang dimetabolisme di tubulus proksimal, dua NH4+ disekresikan ke dalam urin dan dua HCO3− direabsorpsi ke dalam darah. HCO3− yang dihasilkan melalui proses ini merupakan HCO3− baru.

Pada tubulus kolektivus, penambahan NH4+ ke dalam cairan tubulus terjadi melalui mekanisme yang berbeda (Gambar 31-9). Di sini, H+ secara aktif disekresikan oleh membran tubulus ke dalam lumen, tempat H+ bergabung dengan NH3 membentuk NH4+, yang kemudian diekskresikan. Duktus kolektivus permeabel terhadap NH3, sehingga NH3 dapat dengan mudah berdifusi ke dalam lumen tubulus. Namun, membran luminal bagian tubulus ini jauh kurang permeabel terhadap NH4+; oleh karena itu, setelah H+ bereaksi dengan NH3 membentuk NH4+, NH4+ akan terperangkap di dalam lumen tubulus dan dieliminasi melalui urin. Untuk setiap NH4+ yang diekskresikan, satu HCO3− baru dihasilkan dan ditambahkan ke dalam darah.

Asidosis Kronis Meningkatkan Ekskresi NH4+

Salah satu karakteristik terpenting sistem penyangga amonium-amonia ginjal adalah bahwa sistem ini berada di bawah kendali fisiologis. Peningkatan konsentrasi H+ cairan ekstraseluler merangsang metabolisme glutamin di ginjal dan dengan demikian meningkatkan pembentukan NH4+ serta HCO3− baru yang digunakan untuk menyangga H+; penurunan konsentrasi H+ memberikan efek yang berlawanan.

Dalam kondisi normal, jumlah H+ yang dieliminasi melalui sistem penyangga amonia menyumbang sekitar 50% dari total asam yang diekskresikan dan 50% dari HCO3− baru yang dihasilkan oleh ginjal. Namun, pada asidosis kronis, laju ekskresi NH4+ dapat meningkat hingga 500 mEq/hari. Oleh karena itu, pada asidosis kronis, mekanisme dominan untuk eliminasi asam adalah ekskresi NH4+. Proses ini juga menyediakan mekanisme terpenting untuk menghasilkan bikarbonat baru selama asidosis kronis.

KUANTIFIKASI EKSKRESI ASAM-BASA OLEH GINJAL

Berdasarkan prinsip-prinsip yang telah dibahas sebelumnya, ekskresi bersih asam oleh ginjal atau penambahan maupun eliminasi bersih HCO3− dari darah dapat dihitung sebagai berikut.

Ekskresi bikarbonat dihitung sebagai laju aliran urin dikalikan dengan konsentrasi HCO3− urin dan menunjukkan seberapa cepat ginjal menghilangkan HCO3− dari darah, yang setara dengan penambahan H+ ke dalam darah. Pada alkalosis, kehilangan HCO3− membantu mengembalikan pH plasma ke arah normal.

Jumlah HCO3− baru yang ditambahkan ke darah pada suatu waktu tertentu sama dengan jumlah H+ yang disekresikan dan akhirnya berada di lumen tubulus bersama penyangga urin nonbikarbonat. Sebagaimana telah dibahas sebelumnya, sumber utama penyangga urin nonbikarbonat adalah NH4+ dan fosfat. Oleh karena itu, sebagian HCO3− yang ditambahkan ke darah (dan H+ yang diekskresikan sebagai NH4+) dihitung dengan mengukur ekskresi NH4+ (laju aliran urin dikalikan konsentrasi NH4+ urin).

Sisa penyangga nonbikarbonat dan non-NH4+ yang diekskresikan dalam urin diukur dengan menentukan nilai yang dikenal sebagai asam tertitrasi (titratable acid). Jumlah asam tertitrasi dalam urin diukur dengan menitrasi urin menggunakan basa kuat, seperti NaOH, hingga mencapai pH 7,4, yaitu pH plasma normal dan pH filtrat glomerulus. Titrasi ini membalikkan peristiwa yang terjadi di lumen tubulus ketika cairan tubulus dititrasi oleh H+ yang disekresikan. Oleh karena itu, jumlah mili ekuivalen NaOH yang diperlukan untuk mengembalikan pH urin menjadi 7,4 sama dengan jumlah mili ekuivalen H+ yang ditambahkan ke cairan tubulus dan berikatan dengan fosfat serta penyangga organik lainnya. Pengukuran asam tertitrasi tidak mencakup H+ yang berikatan dengan NH4+ karena pK reaksi amonia-amonium adalah 9,2, dan titrasi dengan NaOH hingga pH 7,4 tidak melepaskan H+ dari NH4+.

Dengan demikian, ekskresi asam bersih oleh ginjal dapat dinilai sebagai berikut:

Alasan ekskresi HCO3− dikurangkan adalah karena kehilangan HCO3− setara dengan penambahan H+ ke dalam darah. Untuk mempertahankan keseimbangan asam-basa, ekskresi asam bersih harus sama dengan produksi asam nonvolatil dalam tubuh.

Pada asidosis, ekskresi asam bersih meningkat secara nyata, terutama karena peningkatan ekskresi NH4+, sehingga asam dikeluarkan dari darah. Ekskresi asam bersih juga sama dengan laju penambahan bersih HCO3− ke dalam darah. Oleh karena itu, pada asidosis terjadi penambahan bersih HCO3− kembali ke dalam darah seiring meningkatnya ekskresi NH4+ dan asam tertitrasi urin.

Pada alkalosis, ekskresi asam tertitrasi dan NH4+ menurun hingga nol, sedangkan ekskresi HCO3− meningkat. Oleh karena itu, pada alkalosis terjadi sekresi asam bersih yang negatif, yang berarti terjadi kehilangan bersih HCO3− dari darah, setara dengan penambahan H+ ke dalam darah, dan tidak ada HCO3− baru yang dihasilkan oleh ginjal.

REGULASI SEKRESI H+ OLEH TUBULUS GINJAL

Sebagaimana telah dibahas sebelumnya, sekresi H+ oleh epitel tubulus diperlukan untuk reabsorpsi HCO3− dan pembentukan HCO3− baru yang berkaitan dengan pembentukan asam tertitrasi. Oleh karena itu, laju sekresi H+ harus diatur secara cermat agar ginjal dapat menjalankan fungsinya dalam homeostasis asam-basa secara efektif. Dalam kondisi normal, tubulus ginjal harus mensekresikan setidaknya sejumlah H+ yang cukup untuk mereabsorpsi hampir seluruh HCO3− yang difiltrasi, dan masih harus tersisa cukup H+ untuk diekskresikan sebagai asam tertitrasi atau NH4+ guna membuang asam nonvolatil yang dihasilkan setiap hari dari metabolisme.

Pada alkalosis, sekresi H+ oleh tubulus berkurang hingga tingkat yang terlalu rendah untuk mencapai reabsorpsi HCO3− secara lengkap, sehingga memungkinkan ginjal meningkatkan ekskresi HCO3−. Asam tertitrasi dan amonia tidak diekskresikan pada alkalosis karena tidak ada kelebihan H+ yang tersedia untuk bergabung dengan penyangga nonbikarbonat; oleh karena itu, tidak ada HCO3− baru yang ditambahkan ke dalam darah pada alkalosis.

Selama asidosis, sekresi H+ oleh tubulus meningkat hingga cukup untuk mereabsorpsi seluruh HCO3− yang difiltrasi, dengan kelebihan H+ yang cukup untuk mengekskresikan sejumlah besar NH4+ dan asam tertitrasi, sehingga menyumbangkan sejumlah besar HCO3− baru ke dalam cairan ekstraseluler tubuh. Rangsangan terpenting untuk meningkatkan sekresi H+ oleh tubulus pada asidosis adalah: (1) peningkatan PCO2 cairan ekstraseluler pada asidosis respiratorik; dan (2) peningkatan konsentrasi H+ cairan ekstraseluler (penurunan pH) pada asidosis respiratorik maupun metabolik.

Sel-sel tubulus merespons secara langsung peningkatan PCO2 darah, seperti pada asidosis respiratorik, dengan meningkatkan laju sekresi H+ sebagai berikut. Peningkatan PCO2 menaikkan PCO2 sel tubulus, menyebabkan peningkatan pembentukan H+ di dalam sel tubulus, yang selanjutnya merangsang sekresi H+. Faktor kedua yang merangsang sekresi H+ adalah peningkatan konsentrasi H+ cairan ekstraseluler (penurunan pH).

Faktor khusus yang dapat meningkatkan sekresi H+ pada beberapa kondisi patofisiologis adalah sekresi aldosteron yang berlebihan. Aldosteron merangsang sekresi H+ oleh sel interkalata tipe A pada tubulus dan duktus kolektivus. Oleh karena itu, sekresi aldosteron yang berlebihan, seperti pada sindrom Conn, meningkatkan sekresi H+ ke dalam cairan tubulus dan akibatnya meningkatkan jumlah HCO3− yang ditambahkan kembali ke dalam darah. Tindakan ini biasanya menyebabkan alkalosis pada pasien dengan sekresi aldosteron berlebihan.

Sel-sel tubulus biasanya merespons penurunan konsentrasi H+ (alkalosis) dengan mengurangi sekresi H+. Penurunan sekresi H+ ini terjadi akibat penurunan PCO2 ekstraseluler, seperti pada alkalosis respiratorik, atau akibat penurunan konsentrasi H+, seperti pada alkalosis respiratorik maupun metabolik.

Tabel 31-2 merangkum faktor-faktor utama yang memengaruhi sekresi H+ dan reabsorpsi HCO3−. Beberapa faktor ini tidak berhubungan langsung dengan regulasi keseimbangan asam-basa. Sebagai contoh, sekresi H+ berpasangan dengan reabsorpsi Na+ melalui penukar Na+-H+ di tubulus proksimal dan segmen asenden tebal lengkung Henle. Oleh karena itu, faktor-faktor yang merangsang reabsorpsi Na+, seperti penurunan volume cairan ekstraseluler dan peningkatan angiotensin II (Ang II), juga dapat secara sekunder meningkatkan sekresi H+ dan reabsorpsi HCO3−.

Penurunan volume cairan ekstraseluler merangsang reabsorpsi natrium oleh tubulus ginjal dan meningkatkan sekresi H+ serta reabsorpsi HCO3− melalui berbagai mekanisme, termasuk: (1) peningkatan kadar Ang II yang secara langsung merangsang aktivitas penukar Na+-H+ pada tubulus ginjal; dan (2) peningkatan kadar aldosteron yang merangsang sekresi H+ oleh sel interkalata pada tubulus kolektivus kortikal. Oleh karena itu, penurunan volume cairan ekstraseluler cenderung menyebabkan alkalosis akibat peningkatan sekresi H+ dan reabsorpsi HCO3−.

Perubahan konsentrasi kalium plasma juga dapat memengaruhi sekresi H+, dengan hipokalemia merangsang dan hiperkalemia menghambat sekresi H+ di tubulus proksimal. Penurunan konsentrasi kalium plasma cenderung meningkatkan konsentrasi H+ di dalam sel tubulus ginjal. Keadaan ini selanjutnya merangsang sekresi H+ dan reabsorpsi HCO3− serta menyebabkan alkalosis. Sebaliknya, hiperkalemia menurunkan sekresi H+ dan reabsorpsi HCO3− serta cenderung menyebabkan asidosis.