BAB 71 
Hati
Meskipun hati merupakan organ yang terpisah, organ ini menjalankan banyak fungsi berbeda yang saling berkaitan. Fungsi-fungsi hati yang saling berhubungan secara kritis menjadi sangat jelas terutama ketika terjadi kelainan pada hati. Bab ini merangkum beberapa fungsi utama hati, termasuk sebagai berikut: (1) filtrasi dan penyimpanan darah; (2) metabolisme karbohidrat, protein, lemak, hormon, dan bahan kimia asing; (3) pembentukan empedu; (4) penyimpanan vitamin dan besi; serta (5) pembentukan faktor koagulasi.
Anatomi Fisiologis Hati
Hati merupakan organ terbesar dalam tubuh, menyumbang sekitar 2% dari total berat badan, atau sekitar 1,5 kilogram (3,3 pon) pada manusia dewasa rata-rata. Unit fungsional dasar hati adalah lobulus hati, yaitu struktur silindris dengan panjang beberapa milimeter dan diameter 0,8 hingga 2 milimeter. Hati manusia mengandung 50.000 hingga 100.000 lobulus individual.
Gambar 71-1. Struktur dasar lobulus hati, menunjukkan lempeng sel hati, pembuluh darah, sistem pengumpul empedu, dan sistem aliran limfe yang terdiri atas ruang Disse dan limfatik interlobular. (Dimodifikasi dari Guyton AC, Taylor AE, Granger HJ: Circulatory Physiology. Vol 2: Dynamics and Control of the Body Fluids. Philadelphia: WB Saunders, 1975.)
Lobulus hati, yang ditunjukkan dalam bentuk potongan pada Gambar 71-1, tersusun mengelilingi vena sentralis yang bermuara ke vena hepatika dan kemudian ke vena cava. Lobulus terutama tersusun atas banyak lempeng sel hati (dua di antaranya ditunjukkan pada Gambar 71-1) yang memancar dari vena sentralis seperti jari-jari roda. Setiap lempeng hepatik biasanya terdiri atas dua lapis sel, dan di antara sel-sel yang berdekatan terdapat kanalikuli empedu kecil yang bermuara ke duktus empedu di septa fibrosa yang memisahkan lobulus hati yang berdekatan.
Di dalam septa terdapat venula porta kecil yang menerima darah terutama dari aliran vena saluran gastrointestinal melalui vena porta. Dari venula ini, darah mengalir ke sinusoid hepatik datar bercabang yang terletak di antara lempeng hepatik dan kemudian menuju vena sentralis. Dengan demikian, sel-sel hepatik terus-menerus terpapar darah vena porta.
Arteriola hepatik juga terdapat di septa interlobular. Arteriola ini menyuplai darah arteri ke jaringan septal di antara lobulus yang berdekatan, dan banyak arteriola kecil juga bermuara langsung ke sinusoid hepatik, paling sering ke sinusoid yang terletak sekitar sepertiga jarak dari septa interlobular, sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 71-1.
Selain sel hepatik, sinusoid vena dilapisi oleh dua jenis sel lainnya: (1) sel endotel tipikal dan (2) sel Kupffer besar (juga disebut sel retikuloendotelial), yaitu makrofag residen yang melapisi sinusoid dan mampu melakukan fagositosis terhadap bakteri serta materi asing lain dalam darah sinus hepatik.
Lapisan endotel sinusoid memiliki pori-pori yang sangat besar, beberapa di antaranya berdiameter hampir 1 mikrometer. Di bawah lapisan ini, yang terletak di antara sel endotel dan sel hepatik, terdapat ruang jaringan sempit yang disebut ruang Disse, juga dikenal sebagai ruang perisinusoidal.
Jutaan ruang Disse terhubung dengan pembuluh limfatik di septa interlobular. Oleh karena itu, kelebihan cairan dalam ruang-ruang ini dikeluarkan melalui sistem limfatik. Karena adanya pori besar pada endotel, zat-zat dalam plasma dapat bergerak bebas ke ruang Disse. Bahkan sebagian besar protein plasma dapat berdifusi secara bebas ke ruang ini.
Sistem Vaskular dan Limfatik Hati
Fungsi sistem vaskular hati dibahas pada Bab 15 sehubungan dengan vena porta dan dapat diringkas sebagai berikut.
Darah Mengalir Melalui Hati dari Vena Porta dan Arteri Hepatika
Hati Memiliki Aliran Darah Tinggi dan Resistensi Vaskular Rendah. Sekitar 1050 ml/menit aliran darah dari vena porta masuk ke sinusoid hati, dan tambahan aliran sekitar 300 ml/menit masuk ke sinusoid dari arteri hepatika, sehingga total rata-rata sekitar 1350 ml/menit, yang merupakan 27% dari curah jantung saat istirahat.
Tekanan pada vena porta yang menuju hati rata-rata sekitar 9 mmHg, sedangkan tekanan pada vena hepatika yang mengalirkan darah dari hati ke vena cava biasanya rata-rata sekitar 0 mmHg. Perbedaan tekanan yang kecil ini, hanya 9 mmHg, menunjukkan bahwa resistensi terhadap aliran darah melalui sinusoid hepatik secara normal sangat rendah, terutama jika mempertimbangkan bahwa sekitar 1350 ml/menit darah mengalir melalui jalur ini.
Sirosis Hati Sangat Meningkatkan Resistensi terhadap Aliran Darah. Ketika sel parenkim hati mengalami kerusakan, sel-sel tersebut digantikan oleh jaringan fibrosa yang akhirnya berkontraksi di sekitar pembuluh darah sehingga sangat menghambat aliran darah porta melalui hati. Proses penyakit ini dikenal sebagai sirosis hati. Kondisi ini paling sering disebabkan oleh alkoholisme kronis atau penumpukan lemak berlebihan di hati dan inflamasi hati berikutnya, suatu kondisi yang disebut nonalcoholic steatohepatitis (NASH).
Bentuk yang lebih ringan dari penumpukan lemak dan inflamasi hati, yaitu nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), merupakan penyebab tersering penyakit hati di banyak negara industri, termasuk Amerika Serikat, dan biasanya berhubungan dengan obesitas serta diabetes tipe 2.
Sirosis juga dapat terjadi setelah konsumsi racun seperti karbon tetraklorida, penyakit virus seperti hepatitis infeksius, obstruksi duktus empedu, dan proses infeksi pada saluran empedu.
Sistem porta juga kadang-kadang tersumbat oleh bekuan besar yang terbentuk di vena porta atau cabang-cabang utamanya. Ketika sistem porta tersumbat secara mendadak, aliran balik darah dari usus dan limpa melalui sistem aliran darah porta hati ke sirkulasi sistemik menjadi terhambat. Hambatan ini menyebabkan hipertensi porta, dengan peningkatan tekanan kapiler pada dinding usus sebesar 15 hingga 20 mmHg di atas normal. Jika obstruksi tidak diatasi, pasien dapat meninggal dalam beberapa jam akibat kehilangan cairan berlebihan dari kapiler ke lumen dan dinding usus.
Hati Berfungsi sebagai Reservoir Darah. Karena hati merupakan organ yang dapat mengembang, sejumlah besar darah dapat disimpan di dalam pembuluh darahnya. Volume darah normal hati, termasuk yang berada di vena hepatika dan sinus hepatik, sekitar 450 ml, atau hampir 10% dari total volume darah tubuh. Ketika tekanan tinggi di atrium kanan menyebabkan tekanan balik ke hati, hati akan mengembang, dan tambahan darah sebanyak 0,5 hingga 1 liter kadang-kadang tersimpan di vena dan sinus hepatik. Penyimpanan darah tambahan ini terutama terjadi pada kasus gagal jantung dengan kongesti perifer, yang dibahas pada Bab 22. Dengan demikian, hati pada dasarnya merupakan organ vena besar yang dapat mengembang dan mampu berfungsi sebagai reservoir darah yang penting pada keadaan kelebihan volume darah serta mampu menyuplai darah tambahan pada keadaan penurunan volume darah.
Hati Memiliki Aliran Limfe yang Sangat Tinggi
Karena pori pada sinusoid hepatik sangat permeabel dibandingkan kapiler pada jaringan lain, pori tersebut memungkinkan lewatnya cairan dan protein dengan mudah ke ruang Disse. Oleh karena itu, limfe yang mengalir dari hati biasanya memiliki konsentrasi protein sekitar 6 g/dl, yang hanya sedikit lebih rendah dibandingkan konsentrasi protein plasma. Selain itu, permeabilitas tinggi epitel sinusoid hati memungkinkan pembentukan limfe dalam jumlah besar. Oleh sebab itu, sekitar setengah dari seluruh limfe yang terbentuk dalam tubuh pada kondisi istirahat berasal dari hati.
Tekanan Vaskular Hepatik yang Tinggi Dapat Menyebabkan Transudasi Cairan ke Rongga Abdomen dari Hati dan Kapiler Porta, yaitu Asites. Ketika tekanan pada vena hepatika meningkat hanya 3 hingga 7 mmHg di atas normal, cairan dalam jumlah berlebihan mulai mengalami transudasi ke dalam limfe dan bocor melalui permukaan luar kapsul hati langsung ke rongga abdomen. Cairan ini hampir merupakan plasma murni, mengandung 80% hingga 90% kadar protein plasma normal.
Pada tekanan vena cava 10 hingga 15 mmHg, aliran limfe hepatik meningkat hingga sebanyak 20 kali normal, dan “pengeluaran cairan” dari permukaan hati dapat begitu besar sehingga menyebabkan akumulasi cairan bebas dalam jumlah besar di rongga abdomen, yang disebut asites. Sumbatan aliran porta melalui hati juga menyebabkan peningkatan tekanan kapiler di seluruh sistem vaskular porta saluran gastrointestinal, yang mengakibatkan edema dinding usus dan transudasi cairan melalui serosa usus ke rongga abdomen. Hal ini juga dapat menyebabkan asites.
Regulasi Massa Hati dan Regenerasi
Hati memiliki kemampuan luar biasa untuk memulihkan dirinya setelah kehilangan jaringan hepatik yang signifikan akibat hepatektomi parsial atau cedera hati akut, selama cedera tersebut tidak disertai infeksi virus atau inflamasi. Hepatektomi parsial, di mana hingga 70% hati diangkat, menyebabkan lobus yang tersisa membesar dan mengembalikan hati ke ukuran semula. Regenerasi ini berlangsung sangat cepat dan hanya memerlukan 5 hingga 7 hari pada tikus. Selama regenerasi hati, hepatosit diperkirakan bereplikasi satu atau dua kali, dan setelah ukuran serta volume hati kembali seperti semula, hepatosit kembali ke keadaan istirahat normalnya.
Pengendalian regenerasi hati yang cepat ini belum sepenuhnya dipahami, tetapi hepatocyte growth factor (HGF) tampaknya penting dalam menyebabkan pembelahan dan pertumbuhan sel hati. HGF diproduksi oleh sel mesenkimal di hati dan jaringan lain, tetapi tidak oleh hepatosit. Kadar HGF dalam darah meningkat lebih dari 20 kali lipat setelah hepatektomi parsial, tetapi respons mitogenik biasanya hanya ditemukan di hati setelah operasi ini, yang menunjukkan bahwa HGF mungkin hanya diaktifkan di organ yang terkena. Faktor pertumbuhan lain, terutama epidermal growth factor, dan sitokin seperti tumor necrosis factor serta interleukin-6 juga mungkin terlibat dalam stimulasi regenerasi sel hati.
Setelah hati kembali ke ukuran semula, proses pembelahan sel hepatik dihentikan. Faktor-faktor yang terlibat juga belum dipahami dengan baik, meskipun transforming growth factor-β, suatu sitokin yang disekresikan oleh sel hepatik, merupakan inhibitor kuat proliferasi sel hati dan diduga sebagai penghenti utama regenerasi hati.
Eksperimen fisiologis menunjukkan bahwa pertumbuhan hati diatur secara ketat oleh suatu sinyal yang belum diketahui yang berkaitan dengan ukuran tubuh, sehingga rasio optimal antara hati dan berat badan dapat dipertahankan demi fungsi metabolik yang optimal. Namun, pada penyakit hati yang disertai fibrosis, inflamasi, atau infeksi virus, proses regenerasi hati sangat terganggu dan fungsi hati memburuk.
Sistem Makrofag Hepatik Berfungsi Membersihkan Darah
Darah yang mengalir melalui kapiler usus membawa banyak bakteri dari usus. Bahkan, sampel darah yang diambil dari vena porta sebelum memasuki hati hampir selalu menumbuhkan basil kolon ketika dikultur, sedangkan pertumbuhan basil kolon dari darah dalam sirkulasi sistemik sangat jarang terjadi.
Foto gerak berkecepatan tinggi khusus mengenai kerja sel Kupffer, yaitu makrofag fagositik besar yang melapisi sinus vena hepatik, menunjukkan bahwa sel-sel ini secara efisien membersihkan darah saat melewati sinusoid; ketika bakteri bersentuhan sesaat dengan sel Kupffer, dalam waktu kurang dari 0,01 detik bakteri tersebut masuk melalui dinding sel Kupffer dan kemudian terperangkap secara permanen hingga dicerna. Kemungkinan kurang dari 1% bakteri yang masuk ke darah porta dari usus berhasil melewati hati menuju sirkulasi sistemik.
Fungsi Metabolik Hati
Hati merupakan kumpulan besar sel yang sangat aktif secara kimiawi dengan laju metabolisme tinggi. Sel-sel ini berbagi substrat dan energi dari satu sistem metabolik ke sistem lainnya, memproses dan mensintesis berbagai zat yang diangkut ke bagian tubuh lain, serta menjalankan berbagai fungsi metabolik lainnya. Oleh karena itu, sebagian besar disiplin ilmu biokimia didedikasikan untuk reaksi metabolik di hati. Dalam bab ini, diringkas fungsi metabolik utama yang sangat penting untuk memahami fisiologi tubuh secara terintegrasi.
Metabolisme Karbohidrat
Dalam metabolisme karbohidrat, hati menjalankan fungsi-fungsi berikut, sebagaimana dirangkum dari Bab 68:
- Penyimpanan sejumlah besar glikogen
- Konversi galaktosa dan fruktosa menjadi glukosa
- Glukoneogenesis
- Pembentukan banyak senyawa kimia dari produk antara metabolisme karbohidrat
Hati sangat penting dalam mempertahankan konsentrasi glukosa darah normal. Penyimpanan glikogen memungkinkan hati mengambil kelebihan glukosa dari darah, menyimpannya, dan kemudian mengembalikannya ke darah ketika konsentrasi glukosa darah mulai turun terlalu rendah, yang disebut fungsi penyangga glukosa hati. Pada seseorang dengan fungsi hati yang buruk, konsentrasi glukosa darah setelah makan kaya karbohidrat dapat meningkat dua hingga tiga kali lebih tinggi dibandingkan pada seseorang dengan fungsi hati normal.
Glukoneogenesis di hati juga penting dalam mempertahankan konsentrasi glukosa darah normal karena glukoneogenesis terjadi secara bermakna hanya ketika konsentrasi glukosa turun di bawah normal. Sejumlah besar asam amino dan gliserol dari trigliserida kemudian diubah menjadi glukosa, sehingga membantu mempertahankan konsentrasi glukosa darah yang relatif normal.
Metabolisme Lemak
Meskipun sebagian besar sel tubuh memetabolisme lemak, beberapa aspek metabolisme lemak terutama berlangsung di hati. Dalam metabolisme lemak, hati menjalankan fungsi-fungsi spesifik berikut, sebagaimana dirangkum dari Bab 69:
- Oksidasi asam lemak untuk menyediakan energi bagi fungsi tubuh lainnya
- Sintesis sejumlah besar kolesterol, fosfolipid, dan sebagian besar lipoprotein
- Sintesis lemak dari protein dan karbohidrat
Untuk memperoleh energi dari lemak netral, lemak terlebih dahulu dipecah menjadi gliserol dan asam lemak. Asam lemak kemudian dipecah melalui beta-oksidasi menjadi radikal asetil dua karbon yang membentuk asetil koenzim A (acetyl coenzyme A, asetil-KoA). Asetil-KoA dapat masuk ke siklus asam sitrat dan dioksidasi untuk melepaskan sejumlah besar energi. Beta-oksidasi dapat terjadi di semua sel tubuh, tetapi berlangsung terutama dengan sangat cepat di sel hepatik. Hati tidak dapat menggunakan seluruh asetil-KoA yang terbentuk; sebaliknya, zat ini diubah melalui kondensasi dua molekul asetil-KoA menjadi asam asetoasetat, suatu asam yang sangat larut yang keluar dari sel hepatik ke cairan ekstraseluler dan kemudian diangkut ke seluruh tubuh untuk diserap oleh jaringan lain. Jaringan-jaringan tersebut mengubah kembali asam asetoasetat menjadi asetil-KoA dan kemudian mengoksidasinya dengan cara biasa. Dengan demikian, hati bertanggung jawab terhadap sebagian besar metabolisme lemak.
Sekitar 80% kolesterol yang disintesis di hati diubah menjadi garam empedu, yang disekresikan ke dalam empedu; sisanya diangkut dalam lipoprotein dan dibawa oleh darah ke sel-sel jaringan tubuh. Fosfolipid juga disintesis di hati dan terutama diangkut dalam lipoprotein. Baik kolesterol maupun fosfolipid digunakan oleh sel untuk membentuk membran, struktur intraseluler, dan berbagai zat kimia yang penting bagi fungsi seluler.
Hampir seluruh sintesis lemak dalam tubuh dari karbohidrat dan protein juga terjadi di hati. Setelah lemak disintesis di hati, lemak tersebut diangkut dalam lipoprotein ke jaringan adiposa untuk disimpan.
Metabolisme Protein
Tubuh tidak dapat bertahan tanpa kontribusi hati terhadap metabolisme protein lebih dari beberapa hari tanpa berakhir pada kematian. Fungsi hati yang paling penting dalam metabolisme protein, sebagaimana dirangkum dari Bab 70, adalah sebagai berikut:
- Deaminasi asam amino
- Pembentukan urea untuk mengeluarkan amonia dari cairan tubuh
- Pembentukan protein plasma
- Interkonversi berbagai asam amino dan sintesis senyawa lain dari asam amino
Deaminasi asam amino diperlukan sebelum asam amino dapat digunakan sebagai energi atau diubah menjadi karbohidrat maupun lemak. Sejumlah kecil deaminasi dapat terjadi di jaringan tubuh lain, terutama di ginjal, tetapi perannya jauh lebih kecil dibandingkan deaminasi asam amino oleh hati.
Pembentukan urea oleh hati mengeluarkan amonia dari cairan tubuh. Sejumlah besar amonia terbentuk melalui proses deaminasi, dan tambahan amonia terus-menerus dibentuk di usus oleh bakteri kemudian diserap ke dalam darah. Oleh karena itu, jika hati tidak membentuk urea, konsentrasi amonia plasma akan meningkat dengan cepat dan menyebabkan koma hepatik serta kematian. Bahkan, penurunan besar aliran darah melalui hati, seperti yang kadang terjadi ketika terbentuk pintasan antara vena porta dan vena cava, dapat menyebabkan peningkatan amonia dalam darah secara berlebihan, suatu kondisi yang sangat toksik.
Baca Juga: Lighten PDF Converter OCR 6.1.1 Full Version
Hampir seluruh protein plasma, kecuali sebagian globulin gamma, dibentuk oleh sel hepatik, yang mencakup sekitar 90% dari seluruh protein plasma. Sisa globulin gamma merupakan antibodi yang terutama dibentuk oleh sel plasma di jaringan limfoid tubuh. Hati dapat membentuk protein plasma dengan kecepatan maksimum 15 hingga 50 g/hari. Oleh karena itu, bahkan jika sebanyak setengah protein plasma hilang dari tubuh, protein tersebut dapat digantikan kembali dalam 1 atau 2 minggu.
Penurunan protein plasma menyebabkan mitosis cepat sel hepatik dan pertumbuhan hati menjadi lebih besar; efek ini disertai dengan peningkatan cepat produksi protein plasma hingga konsentrasi plasma kembali normal. Pada penyakit hati kronis, misalnya sirosis, protein plasma seperti albumin dapat turun hingga tingkat yang sangat rendah sehingga menyebabkan edema generalisata dan asites, sebagaimana dijelaskan pada Bab 30.
Salah satu fungsi hati yang paling penting adalah kemampuannya mensintesis asam amino tertentu dan senyawa kimia penting lainnya dari asam amino. Sebagai contoh, asam amino nonesensial semuanya dapat disintesis di hati. Untuk menjalankan fungsi ini, suatu asam keto dengan komposisi kimia yang sama, kecuali pada oksigen keto, disintesis terlebih dahulu. Kemudian, radikal amino dipindahkan melalui beberapa tahap transaminasi dari asam amino yang tersedia ke asam keto untuk menggantikan oksigen keto tersebut.
Fungsi Metabolik Lain Hati
Hati Merupakan Tempat Penyimpanan Vitamin. Hati memiliki kecenderungan khusus untuk menyimpan vitamin dan sejak lama dikenal sebagai sumber yang sangat baik untuk vitamin tertentu dalam pengobatan pasien. Vitamin yang disimpan dalam jumlah terbesar di hati adalah vitamin A, tetapi sejumlah besar vitamin D dan vitamin B12 juga biasanya disimpan di sana. Jumlah vitamin A yang disimpan cukup untuk mencegah defisiensi vitamin A hingga selama 10 bulan. Jumlah vitamin D yang disimpan cukup untuk mencegah defisiensi selama 3 hingga 4 bulan, dan vitamin B12 yang disimpan cukup untuk bertahan setidaknya selama 1 tahun dan mungkin hingga beberapa tahun.
Hati Menyimpan Besi sebagai Feritin. Selain besi dalam hemoglobin darah, sebagian besar besi dalam tubuh disimpan di hati dalam bentuk feritin. Sel hepatik mengandung sejumlah besar protein yang disebut apoferritin, yang mampu berikatan secara reversibel dengan besi. Oleh karena itu, ketika besi tersedia dalam jumlah berlebih di cairan tubuh, besi tersebut berikatan dengan apoferritin membentuk feritin dan disimpan dalam bentuk ini di sel hepatik hingga dibutuhkan di tempat lain. Ketika kadar besi dalam cairan tubuh yang bersirkulasi mencapai tingkat rendah, feritin melepaskan besi tersebut. Dengan demikian, sistem apoferritin-feritin hati berfungsi sebagai penyangga besi darah sekaligus media penyimpanan besi. Fungsi hati lainnya yang berkaitan dengan metabolisme besi dan pembentukan eritrosit dibahas pada Bab 33.
Hati Membentuk Zat yang Digunakan dalam Koagulasi Darah. Zat yang dibentuk di hati dan digunakan dalam proses koagulasi meliputi fibrinogen, protrombin, globulin akselerator, faktor VII, dan beberapa faktor penting lainnya. Vitamin K diperlukan dalam proses metabolik hati untuk pembentukan beberapa zat ini, terutama protrombin serta faktor VII, IX, dan X. Jika tidak terdapat vitamin K, konsentrasi semua zat tersebut akan menurun secara bermakna dan hampir mencegah terjadinya koagulasi darah.
Hati Mengeluarkan atau Mengekskresikan Obat, Hormon, dan Zat Lain. Hati dikenal karena kemampuannya mendetoksifikasi atau mengekskresikan banyak obat ke dalam empedu, termasuk sulfonamid, penisilin, ampisilin, dan eritromisin.
Beberapa hormon yang disekresikan oleh kelenjar endokrin juga mengalami perubahan kimiawi atau diekskresikan oleh hati, termasuk tiroksin dan hampir semua hormon steroid, seperti estrogen, kortisol, dan aldosteron. Kerusakan hati dapat menyebabkan akumulasi berlebihan satu atau lebih hormon ini dalam cairan tubuh dan dengan demikian menimbulkan hiperaktivitas sistem hormonal.
Akhirnya, salah satu jalur utama ekskresi kalsium dari tubuh adalah melalui sekresi oleh hati ke dalam empedu, yang kemudian masuk ke usus dan dikeluarkan melalui feses.
Pengukuran Bilirubin dalam Empedu sebagai Alat Diagnosis Klinis
Pembentukan empedu oleh hati dan fungsi garam empedu dalam proses pencernaan serta absorpsi di saluran usus dibahas pada Bab 65 dan 66. Selain itu, banyak zat diekskresikan ke dalam empedu dan kemudian dieliminasi melalui feses. Salah satu zat tersebut adalah pigmen bilirubin berwarna kuning kehijauan, yang merupakan produk akhir utama degradasi hemoglobin, sebagaimana dijelaskan pada Bab 33. Namun, bilirubin juga merupakan alat yang sangat berharga untuk diagnosis penyakit darah hemolitik dan berbagai jenis penyakit hati. Oleh karena itu, dengan merujuk pada Gambar 71-2, hal ini akan dijelaskan berikut ini.
Secara singkat, ketika eritrosit telah mencapai akhir masa hidupnya, rata-rata 120 hari, dan menjadi terlalu rapuh untuk bertahan dalam sistem sirkulasi, membran selnya akan pecah dan hemoglobin yang dilepaskan akan difagositosis oleh makrofag jaringan, juga disebut sistem retikuloendotelial, di seluruh tubuh. Hemoglobin pertama-tama dipecah menjadi globin dan heme, kemudian cincin heme dibuka menghasilkan (1) besi bebas, yang diangkut dalam darah oleh transferin, dan (2) rantai lurus empat inti pirol, yang merupakan substrat pembentukan bilirubin.
Zat pertama yang terbentuk adalah biliverdin, tetapi zat ini segera direduksi menjadi bilirubin bebas, juga disebut bilirubin tak terkonjugasi, yang secara bertahap dilepaskan dari makrofag ke plasma. Bentuk bilirubin ini segera berikatan kuat dengan albumin plasma dan diangkut dalam kombinasi ini ke seluruh darah dan cairan interstisial.
Dalam beberapa jam, bilirubin tak terkonjugasi diserap melalui membran sel hepatik. Saat memasuki sel hati, bilirubin dilepaskan dari albumin plasma dan segera setelah itu mengalami konjugasi, sekitar 80% dengan asam glukuronat membentuk bilirubin glukuronida, sekitar 10% dengan sulfat membentuk bilirubin sulfat, dan sekitar 10% dengan berbagai zat lainnya. Dalam bentuk-bentuk ini, bilirubin diekskresikan dari hepatosit melalui proses transpor aktif ke kanalikuli empedu dan kemudian ke usus.
Pembentukan dan Nasib Urobilinogen. Setelah berada di usus, sekitar setengah bilirubin terkonjugasi diubah oleh aktivitas bakteri menjadi urobilinogen, yang sangat larut. Sebagian urobilinogen diserap kembali melalui mukosa usus ke darah, dan sebagian besar diekskresikan kembali oleh hati ke usus, tetapi sekitar 5% diekskresikan oleh ginjal ke dalam urin. Setelah terpapar udara dalam urin, urobilinogen mengalami oksidasi menjadi urobilin; sedangkan di dalam feses, zat ini berubah dan teroksidasi membentuk sterkobilin. Hubungan antara bilirubin dan produk bilirubin lainnya ditunjukkan pada Gambar 71-2.
Ikterus, yaitu Kelebihan Bilirubin dalam Cairan Ekstraseluler
Ikterus mengacu pada warna kekuningan pada jaringan tubuh, termasuk kulit dan jaringan dalam. Penyebab ikterus yang paling umum adalah tingginya kadar bilirubin dalam cairan ekstraseluler, baik bilirubin tak terkonjugasi maupun bilirubin terkonjugasi. Konsentrasi bilirubin plasma normal, yang hampir seluruhnya merupakan bentuk tak terkonjugasi, rata-rata 0,5 mg/dl plasma. Pada kondisi abnormal tertentu, kadar ini dapat meningkat hingga 40 mg/dl, dan sebagian besar dapat menjadi bentuk terkonjugasi. Kulit biasanya mulai tampak ikterik ketika konsentrasinya meningkat hingga sekitar tiga kali normal, yaitu di atas 1,5 mg/dl.
Penyebab umum ikterus adalah (1) peningkatan destruksi eritrosit dengan pelepasan bilirubin secara cepat ke darah dan (2) obstruksi duktus empedu atau kerusakan sel hati sehingga bahkan jumlah bilirubin normal pun tidak dapat diekskresikan ke saluran gastrointestinal. Kedua jenis ikterus ini masing-masing disebut ikterus hemolitik dan ikterus obstruktif.
Ikterus Hemolitik Disebabkan oleh Hemolisis Eritrosit. Pada ikterus hemolitik, fungsi ekskresi hati tidak terganggu, tetapi eritrosit mengalami hemolisis sangat cepat sehingga sel hepatik tidak mampu mengekskresikan bilirubin secepat pembentukannya. Oleh karena itu, konsentrasi bilirubin bebas plasma meningkat di atas normal. Demikian pula, laju pembentukan urobilinogen di usus meningkat tajam, dan sebagian besar urobilinogen ini diserap ke dalam darah dan kemudian diekskresikan melalui urin.
Ikterus Obstruktif Disebabkan oleh Obstruksi Duktus Empedu atau Penyakit Hati. Pada ikterus obstruktif yang disebabkan oleh obstruksi duktus empedu, yang paling sering terjadi ketika batu empedu atau kanker menyumbat duktus koledokus, atau oleh kerusakan sel hepatik seperti pada hepatitis, laju pembentukan bilirubin tetap normal, tetapi bilirubin yang terbentuk tidak dapat masuk dari darah ke usus. Bilirubin tak terkonjugasi tetap masuk ke sel hati dan mengalami konjugasi seperti biasa. Bilirubin terkonjugasi ini kemudian kembali ke darah, kemungkinan akibat ruptur kanalikuli empedu yang mengalami kongesti dan pengosongan langsung empedu ke limfe yang keluar dari hati. Dengan demikian, sebagian besar bilirubin dalam plasma pada ikterus obstruktif menjadi bentuk terkonjugasi, bukan bentuk tak terkonjugasi.
Perbedaan Diagnostik antara Ikterus Hemolitik dan Ikterus Obstruktif. Pemeriksaan laboratorium kimia dapat digunakan untuk membedakan bilirubin tak terkonjugasi dan bilirubin terkonjugasi dalam plasma. Pada ikterus hemolitik, hampir seluruh bilirubin berada dalam bentuk tak terkonjugasi; sedangkan pada ikterus obstruktif, bilirubin terutama berada dalam bentuk terkonjugasi. Uji yang disebut reaksi van den Bergh dapat digunakan untuk membedakan keduanya.
Ketika terjadi obstruksi total aliran empedu, tidak ada bilirubin yang mencapai usus untuk diubah menjadi urobilinogen oleh bakteri. Oleh karena itu, tidak ada urobilinogen yang diserap kembali ke dalam darah, dan tidak ada yang dapat diekskresikan oleh ginjal ke dalam urin. Akibatnya, pada ikterus obstruktif total, pemeriksaan urobilinogen dalam urin memberikan hasil negatif sepenuhnya. Selain itu, feses menjadi berwarna seperti tanah liat akibat tidak adanya sterkobilin dan pigmen empedu lainnya.
Perbedaan penting lainnya antara bilirubin tak terkonjugasi dan bilirubin terkonjugasi adalah bahwa ginjal dapat mengekskresikan sejumlah kecil bilirubin terkonjugasi yang sangat larut, tetapi tidak bilirubin tak terkonjugasi yang terikat albumin. Oleh karena itu, pada ikterus obstruktif berat, sejumlah bermakna bilirubin terkonjugasi muncul dalam urin. Fenomena ini dapat ditunjukkan dengan mudah dengan mengocok urin dan mengamati busanya, yang berubah menjadi kuning pekat. Dengan demikian, melalui pemahaman fisiologi ekskresi bilirubin oleh hati dan penggunaan beberapa pemeriksaan sederhana, sering kali memungkinkan untuk membedakan berbagai jenis penyakit hemolitik dan penyakit hati, serta menentukan derajat keparahan penyakit.
Baca Juga: [Buku Bahasa Indonesia] Cosmos - Carl Sagan
Alves-Bezerra M, Cohen DE: Triglyceride metabolism in the liver. Compr Physiol 8:1, 2017.
Anstee QM, Reeves HL, Kotsiliti E, Govaere O, Heikenwalder M: From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16:411, 2019.
Bajaj JS: Alcohol, liver disease and the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16:235, 2019.
Bernal W, Wendon J: Acute liver failure. N Engl J Med 369:2525, 2013.
Boyer JL: Bile formation and secretion. Compr Physiol 3:1035, 2013.
Boyle M, Masson S, Anstee QM: The bidirectional impacts of alcohol consumption and the metabolic syndrome: cofactors for progressive fatty liver disease. J Hepatol 68:251, 2018.
Cordero-Espinoza L, Huch M: The balancing act of the liver: tissue regeneration versus fibrosis. J Clin Invest 128:85, 2018.
Diehl AM, Day C: Cause, pathogenesis, and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 377:2063, 2017.
Dixon LJ, Barnes M, Tang H, et al: Kupffer cells in the liver. Compr Physiol 3:785, 2013.
Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: a roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16:497, 2019.
Gilgenkrantz H, Collin de l’Hortet A: Understanding liver regeneration: from mechanisms to regenerative medicine. Am J Pathol 188:1316, 2018.
Gracia-Sancho J, Marrone G, Fernández-Iglesias A: Hepatic microcirculation and mechanisms of portal hypertension. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16:221, 2019.
Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, Sanyal AJ: Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med 24:908, 2018.
Jenne CN, Kubes P: Immune surveillance by the liver. Nat Immunol 14:996, 2013.
Koyama Y, Brenner DA: Liver inflammation and fibrosis. J Clin Invest 127:55, 2017.
Krenkel O, Tacke F: Liver macrophages in tissue homeostasis and disease. Nat Rev Immunol 17:306, 2017.
Lefebvre P, Cariou B, Lien F, et al: Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiol Rev 89:147, 2009.
Perry RJ, Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI: The role of hepatic lipids in hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 510:84, 2014.
Preidis GA, Kim KH, Moore DD: Nutrient-sensing nuclear receptors PPARα and FXR control liver energy balance. J Clin Invest 127:1193, 2019.
Sanyal AJ: Past, present and future perspectives in nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16:377, 2019.
Shetty S, Lalor PF, Adams DH: Liver sinusoidal endothelial cells: gatekeepers of hepatic immunity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 15:555, 2018.
Sørensen KK, Simon-Santamaria J, McCuskey RS, Smedsrød B: Liver sinusoidal endothelial cells. Compr Physiol 5:1751, 2015.
Tripodi A, Mannucci PM: The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med 365:147, 2011.
Comments (0)