Buku Bahasa Indonesia Guyton And Hall Textbook of Medical Physiology 68-

Sintesis Trigliserida dari Karbohidrat

Setiap kali jumlah karbohidrat yang masuk ke dalam tubuh melebihi jumlah yang dapat segera digunakan sebagai energi atau disimpan dalam bentuk glikogen, kelebihannya akan segera diubah menjadi trigliserida dan disimpan dalam bentuk ini di jaringan adiposa.

Pada manusia, sebagian besar sintesis trigliserida terjadi di hati, meskipun sejumlah kecil juga disintesis di jaringan adiposa. Trigliserida yang dibentuk di hati diangkut terutama dalam VLDL menuju jaringan adiposa untuk disimpan.

Konversi Asetil-KoA menjadi Asam Lemak. Langkah pertama sintesis trigliserida adalah konversi karbohidrat menjadi asetil-KoA. Sebagaimana dijelaskan pada Bab 68, konversi ini terjadi selama degradasi normal glukosa oleh sistem glikolisis. Karena asam lemak sebenarnya merupakan polimer besar dari asam asetat, mudah dipahami bagaimana asetil-KoA dapat diubah menjadi asam lemak. Akan tetapi, sintesis asam lemak dari asetil-KoA tidak terjadi hanya dengan membalik proses degradasi oksidatif yang dijelaskan sebelumnya. Sebaliknya, proses ini berlangsung melalui dua tahap sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 69-4, dengan menggunakan malonil-KoA dan nikotinamid adenin dinukleotida fosfat tereduksi (NADPH) sebagai zat perantara utama dalam proses polimerisasi.

Penggabungan Asam Lemak dengan α-Gliserofosfat untuk Membentuk Trigliserida

Setelah rantai asam lemak hasil sintesis bertambah panjang hingga mengandung 14 sampai 18 atom karbon, rantai tersebut berikatan dengan gliserol untuk membentuk trigliserida. Enzim yang menyebabkan konversi ini sangat spesifik terhadap asam lemak dengan panjang rantai 14 atom karbon atau lebih, suatu faktor yang mengendalikan kualitas fisik trigliserida yang disimpan dalam tubuh.

Sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 69-5, bagian gliserol dari trigliserida disediakan oleh α-gliserofosfat, yang juga merupakan produk turunan dari jalur glikolisis pemecahan glukosa. Mekanisme ini dibahas pada Bab 68.

Gambar 69-5. Skema keseluruhan sintesis trigliserida dari glukosa.

Efisiensi Konversi Karbohidrat menjadi Lemak. Selama sintesis trigliserida, hanya sekitar 15% energi awal dalam glukosa yang hilang dalam bentuk panas; sisanya sebesar 85% dipindahkan ke trigliserida yang disimpan.

Pentingnya Sintesis dan Penyimpanan Lemak. Sintesis lemak dari karbohidrat sangat penting karena dua alasan:

Distributor pusat penjualan segala alat listrik tenaga surya. Toko online jual listrik tenaga matahari. Produsen Produk solar sel murah.www.tokosolarcell.net . daftar Paket harga penjualan listrik tenaga matahari

1. Kemampuan berbagai sel tubuh untuk menyimpan karbohidrat dalam bentuk glikogen umumnya kecil; maksimal hanya beberapa ratus gram glikogen yang dapat disimpan di hati, otot rangka, dan seluruh jaringan tubuh lainnya secara bersama-sama. Sebaliknya, beberapa kilogram lemak dapat disimpan dalam jaringan adiposa. Oleh karena itu, sintesis lemak menyediakan cara untuk menyimpan energi dari kelebihan karbohidrat dan protein yang dikonsumsi agar dapat digunakan kemudian. Bahkan, rata-rata manusia memiliki hampir 150 kali lebih banyak energi yang disimpan dalam bentuk lemak dibandingkan dalam bentuk karbohidrat.
2. Setiap gram lemak mengandung hampir dua setengah kali lebih banyak kalori energi dibandingkan setiap gram glikogen. Oleh karena itu, untuk peningkatan berat badan tertentu, seseorang dapat menyimpan energi beberapa kali lebih banyak dalam bentuk lemak dibandingkan dalam bentuk karbohidrat, suatu hal yang sangat penting ketika hewan harus memiliki mobilitas tinggi untuk bertahan hidup.

Kegagalan Mensintesis Lemak dari Karbohidrat pada Ketiadaan Insulin. Ketika insulin tidak tersedia dalam jumlah cukup, sebagaimana terjadi pada penderita diabetes melitus berat, sintesis lemak berlangsung buruk atau bahkan tidak terjadi sama sekali karena alasan berikut.

Pertama, ketika insulin tidak tersedia, glukosa tidak dapat masuk secara memadai ke dalam sel lemak dan sel hati, sehingga hanya sedikit asetil-KoA dan NADPH yang diperlukan untuk sintesis lemak dapat berasal dari glukosa. Kedua, kekurangan glukosa dalam sel lemak sangat mengurangi ketersediaan α-gliserofosfat, yang juga menyulitkan jaringan untuk membentuk trigliserida.

Sintesis Trigliserida dari Protein

Banyak asam amino dapat diubah menjadi asetil-KoA, sebagaimana dibahas pada Bab 70. Asetil-KoA tersebut kemudian dapat disintesis menjadi trigliserida. Oleh karena itu, ketika seseorang mengonsumsi protein lebih banyak daripada yang dapat digunakan jaringan sebagai protein, sebagian besar kelebihannya akan disimpan sebagai lemak.

Regulasi Pelepasan Energi dari Trigliserida

Karbohidrat Lebih Diprioritaskan daripada Lemak sebagai Sumber Energi ketika Karbohidrat Berlebih Tersedia. Ketika karbohidrat tersedia berlebih dalam tubuh, karbohidrat digunakan terlebih dahulu dibandingkan trigliserida sebagai sumber energi. Terdapat beberapa alasan untuk efek “penghemat lemak” dari karbohidrat ini.

Pertama, lemak dalam sel jaringan adiposa berada dalam dua bentuk: trigliserida simpanan dan sejumlah kecil asam lemak bebas. Keduanya berada dalam keseimbangan konstan satu sama lain. Ketika α-gliserofosfat berlebih tersedia, yang terjadi saat karbohidrat berlebih tersedia, kelebihan α-gliserofosfat akan mengikat asam lemak bebas dalam bentuk trigliserida simpanan. Akibatnya, keseimbangan antara asam lemak bebas dan trigliserida bergeser ke arah trigliserida simpanan; akibatnya, hanya sejumlah sangat kecil asam lemak yang tersedia untuk digunakan sebagai energi. Karena α-gliserofosfat merupakan produk penting metabolisme glukosa, ketersediaan glukosa dalam jumlah besar secara otomatis menghambat penggunaan asam lemak sebagai energi.

Kedua, ketika karbohidrat tersedia berlebih, sintesis asam lemak berlangsung lebih cepat dibandingkan degradasinya. Efek ini sebagian disebabkan oleh banyaknya asetil-KoA yang dibentuk dari karbohidrat dan rendahnya konsentrasi asam lemak bebas dalam jaringan adiposa, sehingga tercipta kondisi yang sesuai untuk konversi asetil-KoA menjadi asam lemak.

Efek yang bahkan lebih penting dalam mendorong konversi karbohidrat menjadi lemak adalah sebagai berikut: langkah pertama, yang merupakan langkah pembatas laju, dalam sintesis asam lemak adalah karboksilasi asetil-KoA untuk membentuk malonil-KoA. Laju reaksi ini terutama dikendalikan oleh enzim asetil-KoA karboksilase, yang aktivitasnya dipercepat oleh keberadaan zat antara siklus asam sitrat. Ketika karbohidrat digunakan secara berlebihan, zat-zat antara ini meningkat, sehingga secara otomatis meningkatkan sintesis asam lemak.

Dengan demikian, kelebihan karbohidrat dalam diet tidak hanya berfungsi sebagai penghemat lemak tetapi juga meningkatkan cadangan lemak. Bahkan, seluruh kelebihan karbohidrat yang tidak digunakan sebagai energi atau disimpan dalam cadangan glikogen tubuh yang kecil akan diubah menjadi lemak untuk disimpan.

Percepatan Penggunaan Lemak sebagai Energi pada Ketiadaan Karbohidrat. Semua efek penghemat lemak dari karbohidrat hilang dan bahkan berbalik ketika karbohidrat tidak tersedia. Keseimbangan bergeser ke arah yang berlawanan, dan lemak dimobilisasi dari sel adiposa serta digunakan sebagai energi sebagai pengganti karbohidrat.

Hal penting lainnya adalah beberapa perubahan hormonal yang terjadi untuk meningkatkan mobilisasi cepat asam lemak dari jaringan adiposa. Salah satu perubahan hormonal terpenting adalah penurunan nyata sekresi insulin pankreas yang disebabkan oleh tidak tersedianya karbohidrat. Penurunan insulin ini tidak hanya mengurangi laju penggunaan glukosa oleh jaringan, tetapi juga menurunkan penyimpanan lemak, yang semakin menggeser keseimbangan ke arah metabolisme lemak sebagai pengganti karbohidrat.

Regulasi Hormonal terhadap Penggunaan Lemak. Setidaknya tujuh hormon yang disekresikan oleh kelenjar endokrin memiliki efek bermakna terhadap penggunaan lemak. Beberapa efek hormonal penting pada metabolisme lemak, selain kekurangan insulin, dijelaskan berikut ini.

Peningkatan paling dramatis dalam penggunaan lemak kemungkinan terjadi selama olahraga berat. Peningkatan ini hampir seluruhnya disebabkan oleh pelepasan epinefrin dan norepinefrin dari medula adrenal selama olahraga sebagai akibat stimulasi simpatis. Kedua hormon ini secara langsung mengaktifkan lipase trigliserida sensitif hormon, yang terdapat dalam jumlah besar pada sel lemak, dan aktivasi ini menyebabkan pemecahan trigliserida serta mobilisasi asam lemak secara cepat. Kadang-kadang, konsentrasi asam lemak bebas dalam darah seseorang yang sedang berolahraga meningkat hingga delapan kali lipat, dan penggunaan asam lemak tersebut oleh otot sebagai energi juga meningkat secara sebanding. Jenis stres lain yang mengaktifkan sistem saraf simpatis juga dapat meningkatkan mobilisasi dan penggunaan asam lemak dengan cara serupa.

Stres juga menyebabkan pelepasan sejumlah besar hormon adrenokortikotropik (ACTH) oleh hipofisis anterior, yang kemudian merangsang korteks adrenal untuk mensekresikan glukokortikoid tambahan. Baik ACTH maupun glukokortikoid mengaktifkan lipase trigliserida sensitif hormon yang sama dengan yang diaktifkan oleh epinefrin dan norepinefrin, atau suatu lipase yang serupa. Ketika ACTH dan glukokortikoid disekresikan secara berlebihan dalam jangka panjang, sebagaimana terjadi pada kondisi endokrin yang disebut sindrom Cushing, lemak sering dimobilisasi sedemikian besar sehingga terjadi ketosis. Oleh karena itu, ACTH dan glukokortikoid dikatakan memiliki efek ketogenik. Hormon pertumbuhan memiliki efek yang mirip tetapi lebih lemah dibandingkan ACTH dan glukokortikoid dalam mengaktifkan lipase sensitif hormon. Dengan demikian, hormon pertumbuhan juga dapat memiliki efek ketogenik ringan.

Hormon tiroid secara tidak langsung menyebabkan mobilisasi lemak yang cepat dengan meningkatkan laju metabolisme energi keseluruhan pada seluruh sel tubuh yang dipengaruhi hormon ini. Penurunan asetil-KoA dan zat antara lain dari metabolisme lemak maupun karbohidrat dalam sel yang terjadi kemudian menjadi rangsangan untuk mobilisasi lemak.

Efek berbagai hormon terhadap metabolisme dibahas lebih lanjut dalam bab yang membahas masing-masing hormon.

Obesitas: Deposisi Lemak Berlebihan

Obesitas dibahas pada Bab 72 terkait keseimbangan diet, tetapi secara singkat, kondisi ini disebabkan oleh konsumsi makanan dalam jumlah lebih besar daripada yang dapat digunakan tubuh sebagai energi. Kelebihan makanan tersebut, baik berupa lemak, karbohidrat, maupun protein, kemudian hampir seluruhnya disimpan sebagai lemak dalam jaringan adiposa untuk digunakan kemudian sebagai energi. Kemampuan manusia menyimpan kelebihan energi dalam jaringan adiposa sangat besar, dengan beberapa individu mencapai berat badan lebih dari 500 kilogram (1100 pon), terutama akibat akumulasi lemak.

Beberapa galur hewan pengerat ditemukan mengalami obesitas herediter. Pada setidaknya salah satu galur tersebut, obesitas disebabkan oleh tidak efektifnya mobilisasi lemak dari jaringan adiposa oleh lipase jaringan, sementara sintesis dan penyimpanan lemak tetap berlangsung normal. Proses satu arah seperti ini menyebabkan peningkatan progresif cadangan lemak yang menghasilkan obesitas berat. Berbagai faktor genetik yang memengaruhi pusat makan di otak atau jalur yang mengendalikan pengeluaran energi maupun penyimpanan energi juga dapat menyebabkan obesitas herediter pada manusia. Akan tetapi, penyebab obesitas manusia yang bersifat monogenik relatif jarang, sebagaimana dibahas pada Bab 72.

Fosfolipid dan Kolesterol

Fosfolipid

Jenis utama fosfolipid tubuh adalah lesitin, sefalin, dan sfingomielin; rumus kimia khasnya ditunjukkan pada Gambar 69-6. Fosfolipid selalu mengandung satu atau lebih molekul asam lemak dan satu radikal asam fosfat, serta biasanya mengandung basa nitrogen. Meskipun struktur kimia fosfolipid sedikit bervariasi, sifat fisiknya serupa karena semuanya larut dalam lipid, diangkut dalam lipoprotein, dan digunakan di seluruh tubuh untuk berbagai tujuan struktural, seperti pada membran sel dan membran intraseluler.

Pembentukan Fosfolipid. Fosfolipid disintesis di hampir seluruh sel tubuh, meskipun beberapa jenis sel memiliki kemampuan khusus untuk membentuknya dalam jumlah besar. Sekitar 90% fosfolipid kemungkinan dibentuk di sel hati; sejumlah besar lainnya juga dibentuk oleh sel epitel usus selama absorpsi lipid dari saluran cerna.

Laju pembentukan fosfolipid sampai batas tertentu diatur oleh faktor-faktor umum yang mengendalikan laju keseluruhan metabolisme lemak karena ketika trigliserida dideposisikan di hati, laju pembentukan fosfolipid meningkat. Selain itu, zat kimia tertentu diperlukan untuk pembentukan beberapa jenis fosfolipid. Sebagai contoh, kolin, baik yang diperoleh dari makanan maupun yang disintesis tubuh, diperlukan untuk pembentukan lesitin karena kolin merupakan basa nitrogen pada molekul lesitin. Selain itu, inositol diperlukan untuk pembentukan beberapa sefalin.

Penggunaan Khusus Fosfolipid. Fosfolipid memiliki beberapa fungsi, antara lain sebagai berikut:

1. Fosfolipid merupakan komponen penting lipoprotein dalam darah dan sangat diperlukan untuk pembentukan serta fungsi sebagian besar lipoprotein tersebut; tanpa fosfolipid, dapat terjadi gangguan serius pada transport kolesterol dan lipid lainnya.
2. Tromboplastin, yang diperlukan untuk memulai proses koagulasi, terutama tersusun atas salah satu jenis sefalin.
3. Sejumlah besar sfingomielin terdapat dalam sistem saraf; zat ini bertindak sebagai isolator listrik pada selubung mielin di sekitar serabut saraf.
4. Fosfolipid merupakan donor radikal fosfat ketika radikal tersebut diperlukan dalam berbagai reaksi kimia di jaringan.
5. Salah satu fungsi terpenting fosfolipid adalah berperan dalam pembentukan elemen struktural, terutama membran, pada sel di seluruh tubuh, sebagaimana dibahas pada bagian berikut bab ini terkait fungsi serupa dari kolesterol.

Kolesterol

Kolesterol, yang rumusnya ditunjukkan pada Gambar 69-7, terdapat dalam diet normal dan dapat diabsorpsi secara perlahan dari saluran gastrointestinal ke limfe usus. Kolesterol sangat larut dalam lemak tetapi hanya sedikit larut dalam air. Kolesterol secara khusus mampu membentuk ester dengan asam lemak. Bahkan, sekitar 70% kolesterol dalam lipoprotein plasma berada dalam bentuk ester kolesterol.

Pembentukan Kolesterol. Selain kolesterol yang diabsorpsi setiap hari dari saluran gastrointestinal, yang disebut kolesterol eksogen, jumlah yang lebih besar lagi dibentuk di dalam sel tubuh dan disebut kolesterol endogen. Hampir seluruh kolesterol endogen yang bersirkulasi dalam lipoprotein plasma dibentuk oleh hati, tetapi semua sel tubuh lainnya juga membentuk setidaknya sejumlah kecil kolesterol, sesuai dengan kenyataan bahwa banyak struktur membran pada seluruh sel sebagian tersusun atas zat ini.

Struktur dasar kolesterol adalah inti sterol, yang disintesis seluruhnya dari banyak molekul asetil-KoA. Selanjutnya, inti sterol dapat dimodifikasi oleh berbagai rantai samping untuk membentuk: (1) kolesterol; (2) asam kolat, yang menjadi dasar pembentukan asam empedu di hati; dan (3) banyak hormon steroid penting yang disekresikan oleh korteks adrenal, ovarium, dan testis. Hormon-hormon ini dibahas dalam bab-bab selanjutnya.

Faktor yang Memengaruhi Konsentrasi Kolesterol Plasma: Kendali Umpan Balik Kolesterol Tubuh. Faktor-faktor penting yang memengaruhi konsentrasi kolesterol plasma antara lain sebagai berikut:

1. Peningkatan jumlah kolesterol yang dikonsumsi setiap hari dapat sedikit meningkatkan konsentrasi plasma. Akan tetapi, ketika kolesterol dikonsumsi, peningkatan konsentrasi kolesterol menghambat enzim paling penting untuk sintesis kolesterol endogen, yaitu 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA reduktase, sehingga menyediakan sistem kendali umpan balik intrinsik untuk mencegah peningkatan berlebihan konsentrasi kolesterol plasma. Akibatnya, konsentrasi kolesterol plasma biasanya tidak berubah lebih dari ±15% akibat perubahan jumlah kolesterol dalam diet, meskipun respons setiap individu sangat bervariasi.
2. Diet tinggi lemak jenuh meningkatkan konsentrasi kolesterol darah sebesar 15% hingga 25%, terutama bila disertai peningkatan berat badan berlebih dan obesitas. Peningkatan kolesterol darah ini disebabkan oleh peningkatan deposisi lemak di hati, yang kemudian menyediakan lebih banyak asetil-KoA dalam sel hati untuk produksi kolesterol. Oleh karena itu, untuk menurunkan konsentrasi kolesterol darah, mempertahankan berat badan normal dan diet rendah lemak jenuh bahkan lebih penting dibandingkan mempertahankan diet rendah kolesterol.
3. Konsumsi lemak yang mengandung asam lemak sangat tidak jenuh biasanya sedikit hingga cukup menurunkan konsentrasi kolesterol darah. Mekanisme efek ini belum diketahui, meskipun pengamatan ini menjadi dasar banyak strategi diet modern.
4. Kekurangan insulin atau hormon tiroid meningkatkan konsentrasi kolesterol darah, sedangkan kelebihan hormon tiroid menurunkannya. Efek ini kemungkinan terutama disebabkan oleh perubahan derajat aktivasi enzim tertentu yang bertanggung jawab terhadap metabolisme lipid dan laju metabolisme keseluruhan.
5. Kelainan genetik metabolisme kolesterol dapat sangat meningkatkan kadar kolesterol plasma. Sebagai contoh, mutasi gen reseptor LDL mencegah hati menghilangkan LDL kaya kolesterol dari plasma secara memadai. Sebagaimana akan dibahas kemudian, fenomena ini menyebabkan hati memproduksi kolesterol dalam jumlah berlebihan. Mutasi gen yang mengode apolipoprotein B, bagian LDL yang berikatan dengan reseptor, juga menyebabkan produksi kolesterol berlebihan oleh hati.

Penggunaan Khusus Kolesterol dalam Tubuh. Penggunaan kolesterol nonmembran yang paling banyak dalam tubuh adalah untuk membentuk asam kolat di hati. Sebanyak 80% kolesterol diubah menjadi asam kolat. Sebagaimana dijelaskan pada Bab 71, asam kolat berkonjugasi dengan zat lain membentuk garam empedu yang membantu pencernaan dan absorpsi lemak.

Sejumlah kecil kolesterol digunakan oleh: (1) kelenjar adrenal untuk membentuk hormon adrenokortikal, (2) ovarium untuk membentuk progesteron dan estrogen, serta (3) testis untuk membentuk testosteron. Kelenjar-kelenjar ini juga dapat mensintesis sterolnya sendiri dan kemudian membentuk hormon darinya, sebagaimana dibahas dalam bab endokrinologi.

Sejumlah besar kolesterol mengendap pada stratum korneum kulit. Kolesterol ini, bersama lipid lainnya, membuat kulit sangat resisten terhadap absorpsi zat yang larut dalam air dan terhadap kerja banyak bahan kimia karena kolesterol dan lipid kulit lainnya sangat inert terhadap asam dan banyak pelarut yang jika tidak demikian dapat dengan mudah menembus tubuh. Selain itu, zat-zat lipid ini membantu mencegah penguapan air dari kulit; tanpa perlindungan ini, jumlah penguapan dapat mencapai 5 hingga 10 liter per hari, sebagaimana terjadi pada pasien luka bakar yang kehilangan kulitnya, dibandingkan jumlah normal sekitar 300 hingga 400 mililiter.

Fungsi Struktural Seluler Fosfolipid dan Kolesterol, Terutama pada Membran. Penggunaan fosfolipid dan kolesterol yang telah disebutkan sebelumnya hanya memiliki kepentingan kecil dibandingkan fungsinya dalam membentuk struktur khusus, terutama membran, pada seluruh sel tubuh. Pada Bab 2 telah dijelaskan bahwa sejumlah besar fosfolipid dan kolesterol terdapat baik pada membran sel maupun membran organel internal seluruh sel. Diketahui pula bahwa rasio kolesterol membran terhadap fosfolipid sangat penting dalam menentukan fluiditas membran sel.

Agar membran dapat terbentuk, diperlukan zat yang tidak larut dalam air. Secara umum, satu-satunya zat dalam tubuh yang tidak larut dalam air, selain zat anorganik tulang, adalah lipid dan beberapa protein. Dengan demikian, integritas fisik sel di seluruh tubuh terutama bergantung pada fosfolipid, kolesterol, dan protein tidak larut tertentu. Muatan polar pada fosfolipid juga mengurangi tegangan antarmuka antara membran sel dan cairan di sekitarnya.

Fakta lain yang menunjukkan pentingnya fosfolipid dan kolesterol dalam pembentukan elemen struktural sel adalah lambatnya laju pergantian kedua zat ini pada sebagian besar jaringan nonhepatik, yang dapat berlangsung selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun. Sebagai contoh, fungsinya pada sel otak dalam menyediakan proses memori terutama berkaitan dengan sifat fisiknya yang hampir tidak dapat dihancurkan.

Aterosklerosis

Aterosklerosis adalah penyakit arteri besar dan sedang yang ditandai dengan terbentuknya lesi lemak yang disebut plak ateromatosa pada permukaan bagian dalam dinding arteri. Sebaliknya, arteriosklerosis merupakan istilah umum yang merujuk pada penebalan dan kekakuan pembuluh darah dari semua ukuran.

Gambar 69-8. Perkembangan plak aterosklerotik. A, Perlekatan monosit pada molekul adhesi di sel endotel arteri yang mengalami kerusakan. Monosit kemudian bermigrasi melewati endotel menuju lapisan intima dinding arteri dan berubah menjadi makrofag. Makrofag kemudian menelan dan mengoksidasi molekul lipoprotein sehingga menjadi sel busa makrofag. Sel busa melepaskan zat yang menyebabkan inflamasi dan pertumbuhan lapisan intima. B, Akumulasi tambahan makrofag dan pertumbuhan intima menyebabkan plak membesar dan menumpuk lipid. Akhirnya, plak dapat menutup pembuluh atau ruptur sehingga darah di arteri mengalami koagulasi dan membentuk trombus. (Dimodifikasi dari Libby P: Inflammation in atherosclerosis. Nature 420:868, 2002.)

Salah satu kelainan yang dapat diukur sangat dini pada pembuluh darah yang kemudian menjadi aterosklerotik adalah kerusakan endotel vaskular. Kerusakan ini selanjutnya meningkatkan ekspresi molekul adhesi pada sel endotel dan menurunkan kemampuan endotel melepaskan nitrit oksida serta zat lain yang membantu mencegah adhesi makromolekul, trombosit, dan monosit pada endotel. Setelah terjadi kerusakan endotel vaskular, monosit dan lipid sirkulasi, terutama LDL, mulai terakumulasi di lokasi cedera (Gambar 69-8A). Monosit melintasi endotel, memasuki intima dinding pembuluh, dan berdiferensiasi menjadi makrofag, yang kemudian menelan dan mengoksidasi lipoprotein yang terakumulasi sehingga makrofag tampak seperti busa. Sel busa makrofag ini kemudian berkumpul pada pembuluh darah dan membentuk garis lemak yang tampak jelas.

Seiring waktu, garis lemak membesar dan menyatu, sedangkan jaringan fibrosa dan otot polos di sekitarnya berproliferasi membentuk plak yang semakin besar (lihat Gambar 69-8B). Selain itu, makrofag melepaskan zat yang menyebabkan inflamasi dan proliferasi lebih lanjut jaringan otot polos serta jaringan fibrosa pada permukaan dalam dinding arteri. Deposisi lipid ditambah proliferasi sel dapat menjadi sangat besar sehingga plak menonjol ke lumen arteri dan sangat mengurangi aliran darah, kadang-kadang bahkan menutup pembuluh sepenuhnya. Bahkan tanpa oklusi, fibroblas pada plak akhirnya mendepositkan sejumlah besar jaringan ikat padat; sklerosis atau fibrosis menjadi sangat berat sehingga arteri menjadi kaku. Pada tahap selanjutnya, garam kalsium sering mengendap bersama kolesterol dan lipid lain dalam plak, menyebabkan kalsifikasi sekeras tulang yang dapat menjadikan arteri seperti tabung kaku. Kedua tahap lanjut penyakit ini disebut “pengerasan arteri”.

Arteri aterosklerotik kehilangan sebagian besar daya distensibilitasnya, dan karena terdapat area degeneratif pada dindingnya, arteri menjadi mudah ruptur. Selain itu, ketika plak menonjol ke aliran darah, permukaannya yang kasar dapat menyebabkan terbentuknya bekuan darah, dengan akibat terbentuk trombus atau embolus (lihat Bab 37), yang mengarah pada sumbatan mendadak seluruh aliran darah di arteri tersebut.

Hampir setengah dari seluruh kematian di Amerika Serikat dan Eropa disebabkan oleh penyakit vaskular. Sekitar dua pertiga kematian tersebut disebabkan oleh trombosis satu atau lebih arteri koroner. Sepertiga sisanya disebabkan oleh trombosis atau perdarahan pembuluh darah pada organ tubuh lain, terutama otak yang menyebabkan stroke, tetapi juga ginjal, hati, saluran gastrointestinal, ekstremitas, dan sebagainya.

Peran Kolesterol dan Lipoprotein dalam Aterosklerosis

Peningkatan Low-Density Lipoproteins. Faktor penting penyebab aterosklerosis adalah tingginya konsentrasi kolesterol plasma dalam bentuk LDL. Konsentrasi plasma LDL kaya kolesterol ini meningkat oleh beberapa faktor, terutama konsumsi lemak sangat jenuh dalam diet sehari-hari, obesitas, dan kurang aktivitas fisik. Dalam derajat yang jauh lebih kecil, konsumsi kolesterol berlebihan juga dapat meningkatkan kadar LDL plasma.

Hiperkolesterolemia Familial. Pada 80% hingga 90% pasien hiperkolesterolemia familial, individu mewarisi gen cacat untuk pembentukan reseptor LDL pada permukaan membran sel tubuh. Tanpa reseptor ini, hati tidak dapat menyerap IDL maupun LDL. Tanpa absorpsi tersebut, sistem pembentukan kolesterol dalam sel hati menjadi tidak terkendali dan terus memproduksi kolesterol baru karena tidak lagi responsif terhadap inhibisi umpan balik akibat kadar kolesterol plasma yang terlalu tinggi. Akibatnya, jumlah VLDL yang dilepaskan hati ke plasma meningkat sangat besar.

Persentase yang jauh lebih kecil, sekitar 2%, dari penderita hiperkolesterolemia familial memiliki mutasi gain-of-function pada gen PCSK9 yang mengode enzim proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; enzim ini berikatan dengan reseptor LDL dan menginduksi perubahan konformasi yang menyebabkan penghancuran reseptor tersebut, sehingga menurunkan absorpsi LDL oleh hati dan sel lain serta meningkatkan kolesterol plasma secara nyata. Obat yang menghambat PCSK9 kini tersedia untuk mengobati hiperkolesterolemia familial, meskipun masih sangat mahal dan belum digunakan secara luas.

Pasien dengan hiperkolesterolemia familial berat dapat memiliki konsentrasi kolesterol darah sebesar 600 hingga 1000 mg/dl, yaitu empat hingga enam kali nilai normal. Bila tidak diobati, banyak dari mereka meninggal sebelum usia 30 tahun akibat infark miokard atau komplikasi lain akibat sumbatan aterosklerotik pembuluh darah di seluruh tubuh.

Hiperkolesterolemia familial heterozigot relatif sering ditemukan dan terjadi pada sekitar 1 dari 500 orang. Bentuk yang lebih berat akibat mutasi homozigot jauh lebih jarang, terjadi rata-rata hanya sekitar 1 dari setiap satu juta kelahiran.

Peran High-Density Lipoproteins dalam Mencegah Aterosklerosis. Fungsi HDL masih jauh lebih sedikit diketahui dibandingkan LDL. Diperkirakan HDL dapat menyerap kristal kolesterol yang mulai terdeposit di dinding arteri. Penelitian pada hewan juga menunjukkan bahwa HDL mungkin memiliki tindakan lain yang melindungi terhadap aterosklerosis, seperti menghambat stres oksidatif dan mencegah inflamasi pada pembuluh darah.

Terlepas dari benar atau tidaknya mekanisme tersebut, studi epidemiologi menunjukkan bahwa ketika seseorang memiliki rasio lipoprotein densitas tinggi terhadap lipoprotein densitas rendah yang tinggi, kemungkinan terjadinya aterosklerosis sangat berkurang. Namun, studi klinis menggunakan obat yang meningkatkan kadar HDL gagal menunjukkan penurunan risiko penyakit kardiovaskular. Hasil yang tidak konsisten ini menunjukkan perlunya penelitian tambahan mengenai mekanisme dasar bagaimana HDL dapat memengaruhi aterosklerosis.

Faktor Risiko Utama Lain untuk Aterosklerosis

Pada beberapa orang dengan kadar kolesterol dan lipoprotein yang sepenuhnya normal, aterosklerosis tetap berkembang. Beberapa faktor yang diketahui mempermudah terjadinya aterosklerosis adalah: (1) kurang aktivitas fisik dan obesitas, (2) diabetes melitus, (3) hipertensi, (4) hiperlipidemia, dan (5) merokok.

Hipertensi, misalnya, meningkatkan risiko penyakit arteri koroner aterosklerotik setidaknya dua kali lipat. Demikian pula, penderita diabetes melitus rata-rata memiliki risiko lebih dari dua kali lipat untuk mengalami penyakit arteri koroner. Ketika hipertensi dan diabetes melitus terjadi bersamaan, risiko penyakit arteri koroner meningkat lebih dari delapan kali lipat. Bila hipertensi, diabetes melitus, dan hiperlipidemia semuanya terdapat bersamaan, risiko penyakit arteri koroner aterosklerotik meningkat hampir 20 kali lipat, yang menunjukkan bahwa faktor-faktor ini berinteraksi secara sinergis dalam meningkatkan risiko perkembangan aterosklerosis. Pada banyak pasien dengan kelebihan berat badan dan obesitas, ketiga faktor risiko tersebut memang terjadi bersamaan sehingga sangat meningkatkan risiko aterosklerosis, yang pada gilirannya dapat menyebabkan serangan jantung, stroke, dan penyakit ginjal.

Pada masa dewasa awal dan pertengahan, laki-laki lebih mungkin mengalami aterosklerosis dibandingkan perempuan seusia, yang menunjukkan bahwa hormon seks laki-laki mungkin bersifat aterogenik atau sebaliknya hormon seks perempuan mungkin bersifat protektif.

Sebagian faktor ini menyebabkan aterosklerosis dengan meningkatkan konsentrasi LDL dalam plasma. Faktor lainnya, seperti hipertensi, menyebabkan aterosklerosis dengan menimbulkan kerusakan pada endotel vaskular dan perubahan lain pada jaringan vaskular yang mempermudah deposisi kolesterol.

Untuk menambah kompleksitas aterosklerosis, penelitian eksperimental menunjukkan bahwa kadar besi darah yang berlebihan dapat menyebabkan aterosklerosis, kemungkinan melalui pembentukan radikal bebas dalam darah yang merusak dinding pembuluh. Sekitar seperempat populasi memiliki jenis khusus LDL yang disebut lipoprotein(a), yang mengandung protein tambahan, yaitu apolipoprotein(a), yang hampir menggandakan insidensi aterosklerosis. Mekanisme pasti efek aterogenik ini masih belum diketahui.

Pencegahan Aterosklerosis

Langkah terpenting untuk melindungi diri terhadap perkembangan aterosklerosis dan progresinya menjadi penyakit vaskular serius adalah: (1) mempertahankan berat badan sehat, aktif secara fisik, dan mengonsumsi diet yang terutama mengandung lemak tidak jenuh dengan kandungan kolesterol rendah; (2) mencegah hipertensi dengan mempertahankan diet sehat dan aktif secara fisik, atau mengendalikan tekanan darah secara efektif dengan obat antihipertensi jika hipertensi berkembang; (3) mengendalikan glukosa darah secara efektif dengan terapi insulin atau obat lain jika diabetes berkembang; dan (4) menghindari merokok.

Beberapa jenis obat yang menurunkan lipid dan kolesterol plasma terbukti bermanfaat dalam mencegah aterosklerosis. Sebagian besar kolesterol yang dibentuk di hati diubah menjadi asam empedu dan disekresikan dalam bentuk ini ke duodenum; kemudian lebih dari 90% asam empedu tersebut direabsorpsi di ileum terminal dan digunakan kembali berulang kali dalam empedu. Oleh karena itu, setiap zat yang berikatan dengan asam empedu di saluran gastrointestinal dan mencegah reabsorpsinya ke sirkulasi dapat menurunkan total cadangan asam empedu dalam darah sirkulasi. Akibatnya, lebih banyak kolesterol hati diubah menjadi asam empedu baru. Dengan demikian, hanya dengan mengonsumsi dedak oat, yang mengikat asam empedu dan merupakan komponen banyak sereal sarapan, proporsi kolesterol hati yang digunakan untuk membentuk asam empedu baru meningkat dibandingkan pembentukan LDL baru dan plak aterogenik. Agen resin juga dapat digunakan untuk mengikat asam empedu di usus dan meningkatkan ekskresinya melalui feses, sehingga mengurangi sintesis kolesterol oleh hati.

Kelompok obat lain yang disebut statin menghambat secara kompetitif enzim hidroksimetilglutaril-koenzim A (HMG-KoA) reduktase, yaitu enzim pembatas laju dalam sintesis kolesterol. Hambatan ini menurunkan sintesis kolesterol dan meningkatkan reseptor LDL di hati, yang biasanya menyebabkan penurunan kadar LDL plasma sebesar 25% hingga 50%. Statin juga mungkin memiliki efek menguntungkan lain yang membantu mencegah aterosklerosis, seperti mengurangi inflamasi vaskular. Obat-obatan ini kini digunakan secara luas untuk mengobati pasien dengan kadar kolesterol plasma tinggi.

Secara umum, penelitian menunjukkan bahwa setiap penurunan 1 mg/dl kolesterol LDL dalam plasma berkaitan dengan penurunan sekitar 2% mortalitas akibat penyakit jantung aterosklerotik. Oleh karena itu, langkah pencegahan yang tepat sangat bermanfaat dalam mengurangi kejadian serangan jantung.

DAFTAR PUSTAKA

Abumrad NA, Davidson NO: Role of the gut in lipid homeostasis. Physiol Rev 92:1061, 2012.

Alves-Bezerra M, Cohen DE: Triglyceride metabolism in the liver. Compr Physiol 8:1, 2017.

Diehl AM, Day C: Cause, pathogenesis, and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 377:2063, 2017.

Geovanini GR, Libby P: Atherosclerosis and inflammation: overview and updates. Clin Sci (Lond) 132:1243, 2018.

Ghaben AL, Scherer PE: Adipogenesis and metabolic health. Nat Rev Mol Cell Biol 20:242, 2019.

Goldberg IJ, Reue K, Abumrad NA, et al: Deciphering the role of lipid droplets in cardiovascular disease. Circulation 138:305, 2018.

Goldstein JL, Brown MS: A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell 161:161, 2015.

Hammarstedt A, Gogg S, Hedjazifar S, Nerstedt A, Smith U: Impaired adipogenesis and dysfunctional adipose tissue in human hypertrophic obesity. Physiol Rev 98:1911, 2018.

Jackson CL: Lipid droplet biogenesis. Curr Opin Cell Biol 59:88, 2019.

Libby P: Inflammation in atherosclerosis. Nature 420:868, 2002.

Mansbach CM II, Siddiqi S: Control of chylomicron export from the intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 310:G659, 2016.

Olzmann JA, Carvalho P: Dynamics and functions of lipid droplets. Nat Rev Mol Cell Biol 20:137, 2019.

Petersen MC, Shulman GI: Mechanisms of insulin action and insulin resistance. Physiol Rev 98:2133, 2018.

Randolph GJ, Miller NE: Lymphatic transport of high-density lipoproteins and chylomicrons. J Clin Invest 124:929, 2014.

Rosenson RS, Hegele RA, Fazio S, Cannon CP: The evolving future of PCSK9 inhibitors. J Am Coll Cardiol 72:314, 2018.

Ray KK, Corral P, Morales E, Nicholls SJ: Pharmacological lipid-modification therapies for prevention of ischaemic heart disease: current and future options. Lancet 394:697, 2019.

Scheja L, Heeren J: The endocrine function of adipose tissues in health and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol 15:507, 2019.

Smith RL, Soeters MR, Wüst RCI, Houtkooper RH: Metabolic flexibility as an adaptation to energy resources and requirements in health and disease. Endocr Rev 39:489, 2018.

Tchernof A, Després JP: Pathophysiology of human visceral obesity: an update. Physiol Rev 93:359, 2013.

Zechner R, Madeo F, Kratky D: Cytosolic lipolysis and lipophagy: two sides of the same coin. Nat Rev Mol Cell Biol 18:671, 2017.