Buku Bahasa Indonesia Guyton And Hall Textbook of Medical Physiology 75-
Hormon Pertumbuhan Meningkatkan Deposisi Protein pada Jaringan
Walaupun mekanisme pasti bagaimana hormon pertumbuhan meningkatkan deposisi protein belum sepenuhnya dipahami, telah diketahui adanya serangkaian efek yang semuanya dapat meningkatkan deposisi protein.
Meningkatkan Transport Asam Amino Melalui Membran Sel
GH secara langsung meningkatkan transport sebagian besar asam amino melintasi membran sel menuju ke dalam sel. Akibatnya, konsentrasi asam amino di dalam sel meningkat dan diduga setidaknya sebagian bertanggung jawab terhadap peningkatan sintesis protein. Pengendalian transport asam amino ini serupa dengan efek insulin dalam mengendalikan transport glukosa melalui membran, sebagaimana dibahas pada Bab 68 dan 79.
Meningkatkan Translasi RNA sehingga Sintesis Protein oleh Ribosom Bertambah
Bahkan ketika konsentrasi asam amino di dalam sel tidak meningkat, GH tetap meningkatkan proses translasi RNA sehingga ribosom di sitoplasma mensintesis protein dalam jumlah yang lebih besar.
Meningkatkan Transkripsi DNA di Nukleus untuk Membentuk RNA
Dalam jangka waktu yang lebih lama, sekitar 24 hingga 48 jam, GH juga merangsang transkripsi DNA di dalam nukleus sehingga terbentuk RNA dalam jumlah yang lebih banyak. Hal ini meningkatkan sintesis protein dan pertumbuhan apabila tersedia energi, asam amino, vitamin, serta berbagai kebutuhan lain yang cukup untuk menunjang pertumbuhan. Dalam jangka panjang, kemungkinan inilah fungsi GH yang paling penting.
Menurunkan Katabolisme Protein dan Asam Amino
Selain meningkatkan sintesis protein, GH juga mengurangi pemecahan protein sel. Salah satu penyebab yang paling mungkin adalah karena GH memobilisasi sejumlah besar asam lemak bebas dari jaringan adiposa. Asam lemak tersebut kemudian digunakan sebagai sumber energi utama bagi sel-sel tubuh sehingga berperan sebagai penghemat protein (protein sparer) yang sangat kuat.
Ringkasan
GH meningkatkan hampir seluruh aspek pengambilan asam amino dan sintesis protein oleh sel, sekaligus mengurangi pemecahan protein.
Hormon Pertumbuhan Meningkatkan Pemanfaatan Lemak sebagai Sumber Energi
GH memiliki efek khusus yang menyebabkan pelepasan asam lemak dari jaringan adiposa sehingga meningkatkan konsentrasi asam lemak dalam cairan tubuh. Selain itu, pada berbagai jaringan tubuh, GH meningkatkan konversi asam lemak menjadi asetil koenzim A (acetyl-coenzyme A atau asetil-CoA) dan pemanfaatannya sebagai sumber energi. Oleh karena itu, di bawah pengaruh GH, lemak digunakan sebagai sumber energi lebih diutamakan dibandingkan karbohidrat maupun protein.
Kemampuan GH untuk meningkatkan penggunaan lemak, bersama dengan efek anaboliknya terhadap protein, menyebabkan peningkatan massa tubuh tanpa lemak (lean body mass). Namun, mobilisasi lemak oleh GH memerlukan waktu beberapa jam untuk terjadi, sedangkan peningkatan sintesis protein dapat dimulai hanya dalam beberapa menit setelah pengaruh GH.
Efek Ketogenik akibat Kelebihan Hormon Pertumbuhan
Pada kadar GH yang berlebihan, mobilisasi lemak dari jaringan adiposa kadang-kadang menjadi sangat besar sehingga hati membentuk asam asetoasetat dalam jumlah banyak dan melepaskannya ke dalam cairan tubuh sehingga menyebabkan ketosis. Mobilisasi lemak yang berlebihan dari jaringan adiposa ini juga sering menyebabkan perlemakan hati (fatty liver).
Hormon Pertumbuhan Menurunkan Pemanfaatan Karbohidrat
GH memiliki berbagai efek yang memengaruhi metabolisme karbohidrat, yaitu:
- menurunkan pengambilan glukosa oleh jaringan seperti otot rangka dan jaringan adiposa;
- meningkatkan produksi glukosa oleh hati; dan
- meningkatkan sekresi insulin.
Semua perubahan tersebut merupakan akibat dari resistensi insulin yang diinduksi oleh GH, yang mengurangi kemampuan insulin untuk merangsang pengambilan dan pemanfaatan glukosa oleh otot rangka dan jaringan adiposa serta menghambat glukoneogenesis, yaitu produksi glukosa oleh hati. Akibatnya, konsentrasi glukosa darah meningkat dan terjadi peningkatan sekresi insulin sebagai respons kompensasi.
Oleh karena itu, efek GH disebut bersifat diabetogenik (diabetogenic), dan sekresi GH yang berlebihan dapat menimbulkan gangguan metabolik yang serupa dengan yang ditemukan pada pasien diabetes melitus tipe 2 yang tidak bergantung pada insulin, yang juga mengalami resistensi terhadap efek metabolik insulin.
Akan tetapi, pasien akromegali dengan sekresi GH berlebihan umumnya bertubuh kurus dengan sedikit lemak viseral, sedangkan pasien diabetes melitus tipe 2 sering kali mengalami kelebihan berat badan dengan akumulasi lemak viseral yang berlebihan, yang berperan dalam timbulnya resistensi insulin.
Mekanisme pasti bagaimana GH menyebabkan resistensi insulin dan penurunan pemanfaatan glukosa oleh sel belum diketahui. Namun, peningkatan lipolisis dan kadar asam lemak dalam darah yang diinduksi GH kemungkinan besar berkontribusi terhadap gangguan kerja insulin dalam pemanfaatan glukosa oleh jaringan. Berbagai penelitian eksperimental menunjukkan bahwa peningkatan kadar asam lemak darah di atas nilai normal dengan cepat menurunkan sensitivitas hati dan otot rangka terhadap efek insulin pada metabolisme karbohidrat.
Perlunya Insulin dan Karbohidrat untuk Efek Peningkatan Pertumbuhan oleh Hormon Pertumbuhan
GH gagal menyebabkan pertumbuhan pada hewan yang tidak memiliki pankreas. GH juga gagal merangsang pertumbuhan apabila karbohidrat tidak terdapat dalam makanan. Dengan demikian, aktivitas insulin yang memadai dan ketersediaan karbohidrat yang cukup diperlukan agar GH dapat bekerja secara efektif. Sebagian dari kebutuhan akan karbohidrat dan insulin ini adalah untuk menyediakan energi yang diperlukan bagi metabolisme pertumbuhan, tetapi tampaknya terdapat pula efek lain yang berperan. Yang sangat penting adalah kemampuan insulin untuk meningkatkan transpor beberapa asam amino ke dalam sel, dengan cara yang serupa seperti insulin merangsang transpor glukosa.
HORMON PERTUMBUHAN MERANGSANG PERTUMBUHAN TULANG RAWAN DAN TULANG
Walaupun GH merangsang peningkatan deposisi protein dan pertumbuhan pada hampir semua jaringan tubuh, efeknya yang paling nyata adalah meningkatkan pertumbuhan kerangka tubuh. Hal ini merupakan hasil dari berbagai efek hormon pertumbuhan pada tulang, meliputi (1) peningkatan deposisi protein oleh sel kondrosit dan sel osteogenik yang menyebabkan pertumbuhan tulang, (2) peningkatan laju reproduksi sel-sel tersebut, dan (3) efek spesifik berupa perubahan kondrosit menjadi sel osteogenik sehingga menyebabkan deposisi tulang baru.
Terdapat dua mekanisme utama pertumbuhan tulang.
Pertama, sebagai respons terhadap stimulasi GH, tulang panjang bertambah panjang pada kartilago epifisis, yaitu tempat epifisis di kedua ujung tulang terpisah dari diafisis. Pertumbuhan ini mula-mula menyebabkan deposisi kartilago baru, kemudian kartilago tersebut diubah menjadi tulang baru sehingga diafisis memanjang dan epifisis terdorong semakin jauh satu sama lain. Pada saat yang sama, kartilago epifisis secara bertahap habis digunakan sehingga menjelang akhir masa remaja tidak ada lagi kartilago epifisis yang tersisa untuk memungkinkan pertumbuhan tulang panjang lebih lanjut. Pada tahap ini terjadi penyatuan tulang antara diafisis dan epifisis di setiap ujung tulang sehingga pertambahan panjang tulang panjang tidak dapat lagi berlangsung.
Kedua, osteoblas pada periosteum tulang dan pada beberapa rongga tulang mendepositkan tulang baru di permukaan tulang yang lebih tua. Pada saat yang sama, osteoklas di dalam tulang (dibahas secara rinci pada Bab 80) meresorpsi tulang lama. Apabila laju deposisi lebih besar daripada laju resorpsi, ketebalan tulang akan meningkat. Hormon pertumbuhan sangat merangsang aktivitas osteoblas. Oleh karena itu, di bawah pengaruh GH tulang dapat terus bertambah tebal sepanjang hidup, terutama tulang membranosa. Sebagai contoh, tulang rahang dapat terus dirangsang untuk tumbuh bahkan setelah masa remaja sehingga menyebabkan dagu dan gigi bawah menonjol ke depan. Demikian pula, tulang tengkorak dapat bertambah tebal sehingga menimbulkan tonjolan tulang di atas mata.
HORMON PERTUMBUHAN MENIMBULKAN SEBAGIAN BESAR EFEKNYA MELALUI INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS (SOMATOMEDINS)
GH menyebabkan hati, dan dalam derajat yang jauh lebih kecil jaringan lain, membentuk beberapa protein kecil yang disebut insulin-like growth factors (IGFs, juga disebut somatomedins), yang memediasi sebagian efek pertumbuhan dan metabolik GH (Gambar 76-6).
Sedikitnya empat jenis IGF telah berhasil diisolasi, tetapi yang paling penting adalah IGF-1 (somatomedin C). Berat molekul IGF-1 sekitar 7500, dan konsentrasinya dalam plasma berkaitan erat dengan laju sekresi GH.
Anak-anak yang mengalami defisiensi IGF gagal tumbuh secara normal meskipun sekresi GH mereka normal atau bahkan meningkat. Sebagai contoh, masyarakat pigmi di Afrika memiliki perawakan yang sangat pendek akibat ketidakmampuan bawaan untuk mensintesis IGF-1 dalam jumlah yang bermakna. Walaupun konsentrasi GH dalam plasma mereka normal atau tinggi, kadar IGF-1 plasmanya rendah, yang tampaknya menjadi penyebab utama perawakan pendek tersebut. Beberapa bentuk dwarfisme lainnya, misalnya sindrom Laron, memiliki masalah serupa yang umumnya disebabkan oleh mutasi reseptor GH sehingga GH gagal merangsang pembentukan IGF-1.
Telah dikemukakan bahwa sebagian besar efek pertumbuhan GH sebenarnya dihasilkan oleh IGF-1 dan IGF lainnya, bukan oleh efek langsung GH pada tulang maupun jaringan perifer lainnya. Meskipun demikian, berbagai percobaan menunjukkan bahwa penyuntikan GH secara langsung ke dalam kartilago epifisis tulang pada hewan hidup menyebabkan pertumbuhan daerah kartilago tersebut, dan jumlah GH yang diperlukan untuk menghasilkan pertumbuhan ini sangat kecil. Salah satu kemungkinan penjelasannya adalah bahwa GH dapat merangsang pembentukan IGF-1 dalam jumlah yang cukup di jaringan lokal sehingga memicu pertumbuhan setempat. Akan tetapi, GH juga memiliki efek yang tidak bergantung pada IGF yang dapat merangsang pertumbuhan pada beberapa jaringan, seperti kondrosit kartilago.
Durasi Kerja Hormon Pertumbuhan yang Singkat tetapi Durasi Kerja IGF-1 yang Lebih Lama
GH hanya berikatan lemah dengan protein plasma di dalam darah. Oleh karena itu, GH dengan cepat dilepaskan dari darah ke jaringan dan memiliki waktu paruh dalam darah kurang dari 20 menit. Sebaliknya, IGF-1 berikatan kuat dengan protein pembawa di dalam darah yang, seperti halnya IGF-1, diproduksi sebagai respons terhadap GH. Akibatnya, IGF-1 hanya dilepaskan secara perlahan dari darah ke jaringan, dengan waktu paruh sekitar 20 jam. Pelepasan yang lambat ini sangat memperpanjang efek peningkatan pertumbuhan yang dihasilkan oleh lonjakan sekresi GH sebagaimana diperlihatkan pada Gambar 76-7.
PENGATURAN SEKRESI HORMON PERTUMBUHAN
Setelah masa remaja, sekresi GH secara perlahan menurun seiring bertambahnya usia hingga akhirnya hanya sekitar 25% dari kadar pada masa remaja ketika mencapai usia lanjut.
GH disekresikan secara pulsatif, dengan kadar yang meningkat dan menurun secara berkala. Mekanisme pasti yang mengendalikan sekresi GH belum sepenuhnya dipahami, tetapi beberapa faktor yang berkaitan dengan status nutrisi atau stres diketahui merangsang sekresinya, yaitu (1) kelaparan, terutama yang disertai defisiensi protein berat; (2) hipoglikemia atau rendahnya konsentrasi asam lemak dalam darah; (3) olahraga; (4) kegembiraan; (5) trauma; (6) ghrelin, hormon yang disekresikan lambung sebelum makan; dan (7) beberapa asam amino, termasuk arginin. GH juga secara khas meningkat selama 2 jam pertama tidur nyenyak, seperti diperlihatkan pada Gambar 76-7. Tabel 76-3 merangkum beberapa faktor yang diketahui memengaruhi sekresi hormon pertumbuhan.
Tabel 76-3 Faktor-Faktor yang Merangsang atau Menghambat Sekresi Hormon Pertumbuhan
| Merangsang Sekresi Hormon Pertumbuhan | Menghambat Sekresi Hormon Pertumbuhan |
|---|---|
| Penurunan kadar glukosa darah | Peningkatan kadar glukosa darah |
| Penurunan kadar asam lemak bebas dalam darah | Peningkatan kadar asam lemak bebas dalam darah |
| Peningkatan kadar asam amino dalam darah (arginin) | Penuaan |
| Kelaparan atau puasa, defisiensi protein | Obesitas |
| Trauma, stres, kegembiraan | Hormon penghambat hormon pertumbuhan (somatostatin) |
| Olahraga | Hormon pertumbuhan (eksogen) |
| Testosteron, estrogen | Insulin-like growth factors (somatomedin) |
| Tidur nyenyak (stadium 2 dan 4) | |
| Hormon pelepas hormon pertumbuhan (GHRH) | |
| Ghrelin |
Konsentrasi normal GH dalam plasma orang dewasa berkisar antara 1,6 hingga 3 ng/ml, sedangkan pada anak-anak atau remaja sekitar 6 ng/ml. Nilai tersebut dapat meningkat hingga mencapai 50 ng/ml setelah cadangan protein atau karbohidrat tubuh habis akibat kelaparan berkepanjangan.
Dalam keadaan akut, hipoglikemia merupakan perangsang sekresi GH yang jauh lebih kuat dibandingkan penurunan akut asupan protein. Sebaliknya, dalam keadaan kronis, sekresi GH tampaknya lebih berkorelasi dengan derajat deplesi protein seluler dibandingkan dengan derajat kekurangan glukosa. Sebagai contoh, kadar GH yang sangat tinggi selama kelaparan berkaitan erat dengan tingkat deplesi protein.
Gambar 76-8. Pengaruh defisiensi protein berat terhadap konsentrasi hormon pertumbuhan dalam plasma pada penyakit kwashiorkor. Juga diperlihatkan kegagalan terapi karbohidrat, tetapi keberhasilan terapi protein, dalam menurunkan konsentrasi hormon pertumbuhan. (Data dari Pimstone BL, Barbezat G, Hansen JD, dkk.: Studies on growth hormone secretion in protein-calorie malnutrition. Am J Clin Nutr 21:482, 1968.)
Gambar 76-8 memperlihatkan pengaruh defisiensi protein terhadap kadar GH plasma, kemudian pengaruh penambahan protein ke dalam makanan. Kolom pertama menunjukkan kadar GH yang sangat tinggi pada anak-anak dengan defisiensi protein berat akibat malnutrisi protein yang dikenal sebagai kwashiorkor. Kolom kedua menunjukkan kadar GH pada anak-anak yang sama setelah 3 hari mendapat terapi berupa karbohidrat dalam jumlah lebih dari cukup, yang memperlihatkan bahwa pemberian karbohidrat tidak menurunkan konsentrasi GH plasma.
Kolom ketiga dan keempat menunjukkan kadar GH setelah pemberian suplemen protein masing-masing selama 3 hari dan 25 hari, yang disertai penurunan kadar hormon tersebut.
Hasil ini menunjukkan bahwa pada keadaan malnutrisi protein yang berat, kecukupan kalori saja tidak cukup untuk memperbaiki produksi GH yang berlebihan. Defisiensi protein juga harus dikoreksi sebelum konsentrasi GH dapat kembali normal.
HORMON PELEPAS HORMON PERTUMBUHAN DARI HIPOTALAMUS MERANGSANG, SEDANGKAN SOMATOSTATIN MENGHAMBAT SEKRESI HORMON PERTUMBUHAN
Dari uraian sebelumnya mengenai banyaknya faktor yang dapat memengaruhi sekresi GH, mudah dipahami mengapa para ahli fisiologi mengalami kesulitan dalam mengungkap mekanisme pengaturan sekresi GH. Diketahui bahwa sekresi GH dikendalikan oleh dua faktor yang disekresikan di hipotalamus dan kemudian diangkut ke hipofisis anterior melalui pembuluh portal hipotalamus-hipofisis. Kedua faktor tersebut adalah growth hormone-releasing hormone (GHRH) dan growth hormone inhibitory hormone (juga disebut somatostatin). Keduanya merupakan polipeptida. GHRH tersusun atas 44 asam amino, sedangkan somatostatin terdiri atas 14 asam amino.
Neuron pada nukleus arkuata dan ventromedial hipotalamus mensekresikan GHRH. Daerah hipotalamus ini juga peka terhadap konsentrasi glukosa darah, sehingga menimbulkan rasa kenyang pada keadaan hiperglikemia dan rasa lapar pada keadaan hipoglikemia. Sekresi somatostatin dikendalikan oleh neuron periventrikular hipotalamus yang berada di dekatnya. Oleh karena itu, dapat diperkirakan bahwa sebagian sinyal yang memodifikasi perilaku makan seseorang juga mengubah laju sekresi GH.
Dengan cara yang serupa, sinyal hipotalamus yang mencerminkan emosi, stres, dan trauma juga dapat memengaruhi pengendalian sekresi GH oleh hipotalamus. Berbagai percobaan menunjukkan bahwa katekolamin, dopamin, dan serotonin, yang masing-masing dilepaskan oleh sistem neuron yang berbeda di hipotalamus, semuanya meningkatkan laju sekresi GH.
Sebagian besar pengaturan sekresi GH kemungkinan dimediasi melalui GHRH, bukan melalui hormon penghambat somatostatin. GHRH merangsang sekresi GH dengan berikatan pada reseptor membran sel spesifik di permukaan luar sel penghasil GH di kelenjar hipofisis. Reseptor tersebut mengaktifkan sistem adenilat siklase di dalam membran sel sehingga meningkatkan kadar cyclic adenosine monophosphate (cAMP) intraseluler. Peningkatan ini menimbulkan efek jangka pendek maupun jangka panjang. Efek jangka pendek berupa peningkatan transpor ion kalsium ke dalam sel. Dalam beberapa menit, peningkatan ini menyebabkan vesikel sekretorik GH berfusi dengan membran sel dan melepaskan hormon ke dalam darah. Efek jangka panjang berupa peningkatan transkripsi gen di dalam inti sel sehingga merangsang sintesis GH baru.
Apabila GH diberikan langsung ke dalam aliran darah hewan selama beberapa jam, laju sekresi GH endogen akan menurun. Penurunan ini menunjukkan bahwa sekresi GH berada di bawah pengendalian negative feedback, sebagaimana terjadi pada hampir semua hormon. Mekanisme pasti feedback ini, serta apakah terutama dimediasi melalui penghambatan GHRH atau melalui peningkatan somatostatin yang menghambat sekresi hormon pertumbuhan, masih belum diketahui secara pasti.
Sebagai ringkasan, pengetahuan kita mengenai pengaturan sekresi GH masih belum cukup untuk menggambarkan suatu mekanisme yang utuh. Namun, mengingat sekresi GH meningkat sangat tinggi selama kelaparan serta memiliki efek jangka panjang yang penting dalam meningkatkan sintesis protein dan pertumbuhan jaringan, dapat diajukan hipotesis berikut: pengendali utama jangka panjang sekresi GH adalah status nutrisi jangka panjang jaringan, terutama status nutrisi proteinnya. Dengan kata lain, defisiensi nutrisi atau meningkatnya kebutuhan jaringan akan protein seluler, misalnya setelah latihan fisik berat ketika status nutrisi otot telah banyak digunakan, akan meningkatkan laju sekresi GH melalui suatu mekanisme tertentu. Selanjutnya, GH akan meningkatkan sintesis protein baru sekaligus mempertahankan protein yang telah ada di dalam sel.
Kelainan Sekresi Hormon Pertumbuhan
Panhipopituitarisme: Penurunan Sekresi Semua Hormon Hipofisis Anterior
Penurunan sekresi seluruh hormon hipofisis anterior pada pasien dengan panhipopituitarisme dapat bersifat kongenital (ada sejak lahir) atau dapat terjadi secara mendadak maupun bertahap pada berbagai tahap kehidupan. Penyebab tersering adalah tumor hipofisis yang menghancurkan kelenjar hipofisis.
Panhipopituitarisme pada Orang Dewasa
Panhipopituitarisme yang pertama kali muncul pada masa dewasa umumnya disebabkan oleh salah satu dari tiga kelainan. Dua di antaranya adalah kondisi neoplastik, yaitu kraniofaringioma atau tumor kromofob, yang dapat menekan kelenjar hipofisis hingga sel-sel hipofisis anterior yang berfungsi mengalami kerusakan total atau hampir total. Penyebab ketiga adalah trombosis pembuluh darah hipofisis. Kelainan ini kadang-kadang terjadi ketika seorang ibu mengalami syok sirkulasi setelah melahirkan bayinya.
Efek umum panhipopituitarisme pada orang dewasa meliputi (1) hipotiroidisme, (2) penurunan produksi glukokortikoid oleh kelenjar adrenal, dan (3) penekanan sekresi hormon gonadotropik sehingga fungsi seksual menghilang. Dengan demikian, gambaran klinis yang tampak adalah seseorang yang lesu (akibat kekurangan hormon tiroid), mengalami peningkatan berat badan (karena berkurangnya mobilisasi lemak akibat defisiensi hormon pertumbuhan, hormon adrenokortikotropik, hormon korteks adrenal, dan hormon tiroid), serta kehilangan seluruh fungsi seksual. Selain gangguan fungsi seksual, pasien umumnya dapat diterapi dengan memuaskan melalui pemberian hormon korteks adrenal dan hormon tiroid.
Panhipopituitarisme pada Masa Kanak-Kanak dan Dwarfisme
Sebagian besar kasus dwarfisme disebabkan oleh defisiensi menyeluruh sekresi hipofisis anterior (panhipopituitarisme) selama masa kanak-kanak. Secara umum, seluruh bagian tubuh berkembang dengan proporsi yang sesuai satu sama lain, tetapi laju pertumbuhannya sangat menurun. Seorang anak berusia 10 tahun dapat memiliki perkembangan tubuh yang setara dengan anak berusia 4 hingga 5 tahun, dan orang yang sama pada usia 20 tahun dapat memiliki perkembangan tubuh seperti anak berusia 7 hingga 10 tahun.
Seseorang dengan dwarfisme akibat panhipopituitarisme tidak mengalami pubertas dan tidak pernah mensekresikan hormon gonadotropik dalam jumlah yang cukup untuk mengembangkan fungsi seksual dewasa. Namun, pada sekitar sepertiga penderita dwarfisme tersebut, hanya GH yang mengalami defisiensi. Individu-individu ini tetap mengalami maturasi seksual dan kadang-kadang dapat bereproduksi.
Pada penderita dwarfisme tipe Laron dan masyarakat pigmi Afrika, laju sekresi GH normal atau bahkan tinggi, tetapi respons terhadap GH terganggu akibat mutasi reseptor GH atau ketidakmampuan herediter untuk membentuk IGF-1, yang merupakan tahap penting dalam proses stimulasi pertumbuhan oleh GH.
Terapi dengan Hormon Pertumbuhan Manusia
Hormon pertumbuhan dari berbagai spesies hewan memiliki perbedaan yang cukup besar sehingga hanya dapat merangsang pertumbuhan pada spesies asalnya atau paling jauh pada spesies yang berkerabat dekat. Oleh karena itu, GH yang berasal dari hewan lain, kecuali sampai batas tertentu dari primata, tidak efektif pada manusia. Karena alasan tersebut, hormon pertumbuhan manusia disebut human growth hormone (hGH) untuk membedakannya dari hormon pertumbuhan spesies lain.
Pada masa lalu, karena GH harus diperoleh dari kelenjar hipofisis manusia, sangat sulit memperoleh jumlah yang cukup untuk mengobati pasien dengan defisiensi GH, kecuali dalam penelitian eksperimental. Namun, saat ini hGH dapat disintesis oleh bakteri Escherichia coli melalui keberhasilan penerapan teknologi DNA rekombinan. Dengan demikian, hormon ini kini tersedia dalam jumlah yang memadai untuk tujuan terapi. Penderita dwarfisme yang hanya mengalami defisiensi GH dapat sembuh sepenuhnya apabila mendapatkan pengobatan sejak dini.
Gigantisme dan Kelebihan Hormon Pertumbuhan Sebelum Masa Remaja
Kadang-kadang, sel asidofilik penghasil GH di hipofisis anterior menjadi sangat aktif, bahkan dapat berkembang menjadi tumor asidofilik. Akibatnya, GH diproduksi dalam jumlah yang sangat besar. Semua jaringan tubuh tumbuh dengan cepat, termasuk tulang. Apabila keadaan ini terjadi sebelum masa remaja, sebelum epifisis tulang panjang menyatu dengan diafisis, tinggi badan akan terus bertambah sehingga individu tersebut menjadi raksasa (gigantism), bahkan dapat mencapai tinggi hingga 8 kaki.
Penderita gigantisme umumnya mengalami hiperglikemia, dan sel beta pulau Langerhans pankreas cenderung mengalami degenerasi karena bekerja secara berlebihan akibat hiperglikemia tersebut. Akibatnya, sekitar 10% penderita gigantisme akhirnya mengalami diabetes melitus yang nyata.
Pada sebagian besar penderita gigantisme, panhipopituitarisme akhirnya berkembang apabila tidak mendapat pengobatan karena gigantisme biasanya disebabkan oleh tumor hipofisis yang terus membesar hingga menghancurkan kelenjar hipofisis. Defisiensi menyeluruh hormon hipofisis ini umumnya menyebabkan kematian pada awal masa dewasa. Namun, apabila gigantisme didiagnosis lebih awal, perkembangan penyakit sering kali dapat dihentikan melalui pengangkatan tumor dengan bedah mikro atau penyinaran kelenjar hipofisis.
Akromegali dan Kelebihan Hormon Pertumbuhan Setelah Masa Remaja
Apabila tumor asidofilik muncul setelah masa remaja, yaitu setelah epifisis tulang panjang telah menyatu dengan diafisis, tinggi badan tidak lagi bertambah, tetapi tulang dapat menjadi lebih tebal dan jaringan lunak terus mengalami pertumbuhan.
Keadaan ini, yang diperlihatkan pada Gambar 76-9, dikenal sebagai akromegali. Pembesaran terutama terjadi pada tulang tangan dan kaki serta tulang membranosa, termasuk tulang tengkorak, hidung, tonjolan dahi, tonjolan supraorbital, mandibula, dan sebagian vertebra, karena pertumbuhan tulang-tulang tersebut tidak berhenti pada masa remaja. Akibatnya, mandibula menonjol ke depan, kadang-kadang hingga sekitar setengah inci, dahi tampak lebih menjorok ke depan akibat perkembangan berlebihan tonjolan supraorbital, hidung dapat membesar hingga dua kali ukuran normal, kaki memerlukan sepatu ukuran 14 atau lebih besar, dan jari-jari menjadi sangat menebal sehingga ukuran tangan hampir dua kali ukuran normal.
Baca Juga: Lighten PDF Converter OCR 6.1.1 Full Version
Selain perubahan tersebut, perubahan pada vertebra biasanya menyebabkan punggung membungkuk, yang secara klinis dikenal sebagai kifosis. Pada akhirnya, banyak organ jaringan lunak, seperti lidah, hati, dan terutama ginjal, juga mengalami pembesaran yang nyata.
Kemungkinan Peran Penurunan Sekresi Hormon Pertumbuhan dalam Menyebabkan Perubahan yang Berkaitan dengan Penuaan
Pada orang yang kehilangan kemampuan untuk mensekresikan GH, beberapa ciri proses penuaan berlangsung lebih cepat. Sebagai contoh, seseorang berusia 50 tahun yang telah mengalami defisiensi GH selama bertahun-tahun dapat memiliki penampilan seperti orang yang berusia 65 tahun atau lebih. Penampilan tua tersebut terutama disebabkan oleh berkurangnya deposisi protein di sebagian besar jaringan tubuh yang kemudian digantikan oleh peningkatan deposisi lemak. Dampak fisik dan fisiologisnya meliputi meningkatnya keriput pada kulit, menurunnya fungsi beberapa organ, serta berkurangnya massa dan kekuatan otot.
Seiring bertambahnya usia, konsentrasi rata-rata hormon pertumbuhan dalam plasma pada individu normal berubah sebagai berikut.
| Usia (tahun) | ng/ml |
|---|---|
| 5 hingga 20 | 6 |
| 20 hingga 40 | 3 |
| 40 hingga 70 | 1,6 |
Dengan demikian, kemungkinan sebagian perubahan normal akibat penuaan disebabkan oleh menurunnya sekresi hormon pertumbuhan. Beberapa penelitian mengenai terapi hormon pertumbuhan pada orang lanjut usia menunjukkan tiga manfaat penting, yaitu (1) peningkatan deposisi protein dalam tubuh, terutama pada otot; (2) penurunan deposisi lemak; dan (3) peningkatan rasa bertenaga. Akan tetapi, penelitian lain menunjukkan bahwa pemberian GH rekombinan pada pasien lanjut usia dapat menimbulkan beberapa efek samping yang tidak diinginkan, termasuk resistensi insulin dan diabetes, edema, sindrom terowongan karpal (carpal tunnel syndrome), serta artralgia (nyeri sendi). Oleh karena itu, terapi GH rekombinan secara umum tidak dianjurkan pada lanjut usia yang sehat dengan fungsi endokrin normal.
HIPOFISIS POSTERIOR DAN HUBUNGANNYA DENGAN HIPOTALAMUS
Hipofisis posterior, yang juga disebut neurohipofisis, terutama tersusun atas sel-sel menyerupai glia yang disebut pituisit. Pituisit tidak mensekresikan hormon. Sel-sel ini hanya berfungsi sebagai struktur penunjang bagi sejumlah besar serabut saraf terminal dan ujung-ujung serabut saraf yang berasal dari traktus saraf yang berawal di nukleus supraoptik dan paraventrikular hipotalamus, sebagaimana diperlihatkan pada Gambar 76-10. Traktus tersebut berjalan menuju neurohipofisis melalui tangkai hipofisis (hypophysial stalk). Ujung-ujung saraf tersebut berbentuk tonjolan bulat yang mengandung banyak granula sekretorik. Ujung saraf ini berada di permukaan kapiler, tempat dilepaskannya dua hormon hipofisis posterior, yaitu (1) hormon antidiuretik (antidiuretic hormone, ADH), yang juga disebut vasopresin, dan (2) oksitosin.
Apabila tangkai hipofisis dipotong di atas kelenjar hipofisis tetapi seluruh hipotalamus tetap utuh, hormon hipofisis posterior akan tetap disekresikan secara normal setelah terjadi penurunan sementara selama beberapa hari. Selanjutnya, hormon-hormon tersebut disekresikan dari ujung serabut saraf yang terpotong di dalam hipotalamus, bukan dari ujung saraf di hipofisis posterior. Hal ini terjadi karena hormon-hormon tersebut mula-mula disintesis di badan sel nukleus supraoptik dan paraventrikular, kemudian diangkut bersama protein pembawa yang disebut neurofisin menuju ujung saraf di hipofisis posterior, suatu proses yang memerlukan beberapa hari hingga mencapai kelenjar tersebut.
ADH terutama dibentuk di nukleus supraoptik, sedangkan oksitosin terutama dibentuk di nukleus paraventrikular. Masing-masing nukleus juga mampu mensintesis sekitar seperenam jumlah hormon lainnya dibandingkan hormon utamanya.
Ketika impuls saraf dihantarkan sepanjang serabut saraf dari nukleus supraoptik atau paraventrikular, hormon segera dilepaskan dari granula sekretorik pada ujung saraf melalui mekanisme eksositosis seperti pada proses sekresi lainnya, kemudian diserap ke dalam kapiler di sekitarnya. Neurofisin dan hormon disekresikan secara bersamaan, tetapi karena ikatannya longgar, hormon segera terlepas. Neurofisin tidak diketahui memiliki fungsi setelah meninggalkan terminal saraf.
Struktur Kimia Hormon Antidiuretik dan Oksitosin
Baik oksitosin maupun ADH (vasopresin) merupakan polipeptida yang masing-masing terdiri atas sembilan asam amino. Urutan asam aminonya adalah sebagai berikut.
Vasopresin:
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-GlyNH?
Oksitosin:
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-GlyNH?
Perhatikan bahwa kedua hormon ini hampir identik. Perbedaannya hanya terletak pada vasopresin, di mana fenilalanin dan arginin menggantikan isoleusin dan leusin pada molekul oksitosin. Kemiripan struktur kedua molekul tersebut menjelaskan adanya sebagian kesamaan fungsi di antara keduanya.
FUNGSI FISIOLOGIS HORMON ANTIDIURETIK
Penyuntikan ADH dalam jumlah yang sangat kecil, bahkan hanya sebesar 2 nanogram, dapat menyebabkan penurunan ekskresi air oleh ginjal (antidiuresis). Efek antidiuretik ini dibahas pada Bab 28 dan 29. Secara singkat, tanpa adanya ADH, tubulus dan duktus pengumpul (collecting tubules dan collecting ducts) menjadi hampir tidak permeabel terhadap air. Keadaan ini mencegah reabsorpsi air dalam jumlah bermakna sehingga menyebabkan kehilangan air yang sangat besar melalui urin, sekaligus menghasilkan urin yang sangat encer. Kondisi ini disebut diabetes insipidus sentral.
Sebaliknya, apabila kadar ADH tinggi, permeabilitas tubulus dan duktus pengumpul terhadap air meningkat secara nyata sehingga sebagian besar air dapat direabsorpsi ketika cairan tubulus melewati struktur tersebut. Dengan demikian, air dipertahankan di dalam tubuh dan urin yang dihasilkan menjadi sangat pekat.
Tanpa ADH, membran luminal sel epitel tubulus pada duktus pengumpul hampir tidak permeabel terhadap air. Namun, tepat di bagian dalam membran sel terdapat sejumlah besar vesikel khusus yang memiliki pori-pori dengan permeabilitas tinggi terhadap air, yang disebut akuaporin (aquaporins) (lihat Gambar 28-19). Ketika ADH bekerja pada sel, hormon ini mula-mula berikatan dengan reseptor membran yang mengaktifkan adenilat siklase dan menyebabkan pembentukan cyclic adenosine monophosphate (cAMP) di dalam sitoplasma sel tubulus. Pembentukan cAMP ini menyebabkan fosforilasi komponen pada vesikel-vesikel khusus tersebut, sehingga vesikel berfusi dengan membran apikal sel dan menyediakan banyak area dengan permeabilitas tinggi terhadap air. Seluruh proses ini berlangsung dalam waktu 5 hingga 10 menit. Setelah ADH tidak lagi tersedia, seluruh proses akan berbalik dalam waktu 5 hingga 10 menit berikutnya. Dengan demikian, proses ini untuk sementara menyediakan banyak pori baru yang memungkinkan difusi bebas air dari cairan tubulus melalui sel epitel tubulus menuju cairan interstisial ginjal. Selanjutnya, air direabsorpsi dari tubulus dan duktus pengumpul melalui osmosis, sebagaimana dijelaskan pada Bab 29 mengenai mekanisme pemekatan urin oleh ginjal.
PENGATURAN PRODUKSI HORMON ANTIDIURETIK
Peningkatan Osmolaritas Cairan Ekstrasel Merangsang Sekresi ADH
Apabila suatu larutan elektrolit pekat disuntikkan ke dalam arteri yang menyuplai hipotalamus, neuron penghasil ADH di nukleus supraoptik dan paraventrikular segera menghantarkan impuls ke hipofisis posterior untuk melepaskan ADH dalam jumlah besar ke dalam sirkulasi darah. Dalam beberapa keadaan, sekresi ADH dapat meningkat hingga 20 kali lipat dari kadar normal. Sebaliknya, penyuntikan larutan encer ke arteri tersebut menyebabkan impuls saraf berhenti sehingga sekresi ADH hampir sepenuhnya terhenti. Dengan demikian, konsentrasi ADH dalam cairan tubuh dapat berubah dari sangat rendah menjadi sangat tinggi, atau sebaliknya, hanya dalam beberapa menit.
Di dalam atau di sekitar hipotalamus terdapat reseptor neuron yang telah mengalami modifikasi, yang disebut osmoreseptor. Ketika cairan ekstrasel menjadi terlalu pekat, cairan akan keluar dari sel osmoreseptor melalui osmosis sehingga ukuran sel mengecil. Perubahan ini memicu sinyal saraf yang sesuai di hipotalamus untuk meningkatkan sekresi ADH. Sebaliknya, apabila cairan ekstrasel menjadi terlalu encer, air bergerak melalui osmosis ke dalam sel sehingga mengurangi sinyal yang merangsang sekresi ADH.
Sebagian peneliti menempatkan osmoreseptor ini di hipotalamus, khususnya pada nukleus supraoptik, sedangkan peneliti lain berpendapat bahwa osmoreseptor terletak di organum vasculosum, suatu struktur yang sangat kaya pembuluh darah pada dinding anteroventral ventrikel ketiga (daerah AV3V). Sebagaimana dibahas pada Bab 29, lesi pada daerah AV3V sangat mengganggu sekresi ADH, sedangkan stimulasi listrik atau stimulasi oleh angiotensin II meningkatkan sekresi ADH.
Apa pun mekanismenya, cairan tubuh yang pekat merangsang osmoreseptor dan meningkatkan sekresi ADH, sedangkan cairan tubuh yang encer menghambat keduanya. Hal ini membentuk suatu sistem feedback yang sangat kuat untuk mengendalikan tekanan osmotik total cairan tubuh. Penjelasan lebih rinci mengenai pengaturan sekresi ADH serta peran ADH dalam mengendalikan fungsi ginjal dan osmolaritas cairan tubuh dibahas pada Bab 29.
Volume Darah dan Tekanan Darah yang Rendah Merangsang Sekresi ADH: Efek Vasokonstriktor ADH
Walaupun konsentrasi ADH yang sangat kecil meningkatkan retensi air oleh ginjal, konsentrasi ADH yang lebih tinggi memiliki efek kuat berupa vasokonstriksi arteriol di seluruh tubuh sehingga meningkatkan tekanan arteri. Oleh karena itu, ADH juga disebut vasopresin.
Salah satu rangsangan yang menyebabkan peningkatan sekresi ADH secara nyata adalah penurunan volume darah. Respons ini terutama terjadi apabila volume darah menurun sekitar 15% hingga 25% atau lebih. Dalam keadaan tersebut, laju sekresi ADH kadang-kadang dapat meningkat hingga 50 kali lipat dibandingkan normal.
Atrium jantung memiliki reseptor regang (stretch receptors) yang dirangsang ketika atrium terisi secara berlebihan. Saat reseptor tersebut teraktivasi, sinyal dikirim ke otak untuk menghambat sekresi ADH. Sebaliknya, apabila reseptor tidak terangsang akibat berkurangnya pengisian atrium, sekresi ADH akan meningkat secara nyata. Penurunan regangan pada baroreseptor di daerah karotis, aorta, dan sirkulasi pulmonal juga merangsang sekresi ADH. Penjelasan lebih lanjut mengenai mekanisme feedback volume dan tekanan darah ini dibahas pada Bab 29.
FUNGSI FISIOLOGIS OKSITOSIN
Oksitosin Menyebabkan Kontraksi Uterus pada Kehamilan
Sesuai dengan namanya, hormon oksitosin secara kuat merangsang kontraksi uterus selama kehamilan, terutama menjelang akhir masa gestasi. Oleh karena itu, banyak ahli obstetri berpendapat bahwa hormon ini setidaknya bertanggung jawab sebagian terhadap terjadinya proses persalinan. Pendapat ini didukung oleh beberapa fakta berikut: (1) pada hewan yang menjalani hipofisektomi, durasi persalinan menjadi lebih lama, yang menunjukkan kemungkinan peran oksitosin selama proses persalinan; (2) kadar oksitosin dalam plasma meningkat selama persalinan, terutama pada tahap akhir; dan (3) stimulasi serviks pada hewan bunting menimbulkan impuls saraf yang dihantarkan ke hipotalamus sehingga meningkatkan sekresi oksitosin. Efek-efek tersebut serta kemungkinan mekanisme perannya dalam membantu proses persalinan dibahas lebih rinci pada Bab 83.
Oksitosin Membantu Pengeluaran Air Susu dari Payudara
Oksitosin juga memiliki peran yang sangat penting dalam laktasi, bahkan perannya pada proses ini jauh lebih dipahami dibandingkan perannya dalam persalinan.
Baca Juga: [Buku Bahasa Indonesia] Cosmos - Carl Sagan
Selama laktasi, oksitosin menyebabkan air susu dikeluarkan dari alveolus menuju duktus payudara sehingga dapat diperoleh bayi melalui proses menyusu.
Mekanisme ini berlangsung sebagai berikut. Rangsangan isapan pada puting payudara menyebabkan impuls dihantarkan melalui saraf sensorik menuju neuron penghasil oksitosin di nukleus paraventrikular dan supraoptik hipotalamus, yang kemudian memicu pelepasan oksitosin oleh hipofisis posterior. Oksitosin selanjutnya diangkut melalui darah menuju payudara, tempat hormon ini menyebabkan kontraksi sel mioepitel yang terletak di bagian luar alveolus dan membentuk jaringan seperti anyaman yang mengelilingi alveolus kelenjar mamae. Dalam waktu kurang dari satu menit setelah bayi mulai mengisap, air susu mulai mengalir. Mekanisme ini disebut refleks pengeluaran air susu (milk letdown atau milk ejection). Mekanisme tersebut dibahas lebih lanjut pada Bab 83 dalam kaitannya dengan fisiologi laktasi.
Aguiar-Oliveira MH, Bartke A: Growth hormone deficiency: health and longevity. Endocr Rev 40:575, 2019.
Allen DB, Cuttler L: Clinical practice. Short stature in childhood: challenges and choices. N Engl J Med 368:1220, 2013.
Bartke A, Sun LY, Longo V: Somatotropic signaling: trade-offs between growth, reproductive development, and longevity. Physiol Rev 93:571, 2013.
Beckers A, Petrossians P, Hanson J, Daly AF: The causes and consequences of pituitary gigantism. Nat Rev Endocrinol 14:705, 2018.
Brown CH: Magnocellular neurons and posterior pituitary function. Compr Physiol 6:1701, 2016.
Cohen LE: Idiopathic short stature: a clinical review. JAMA 311:1787, 2014.
Deussing JM, Chen A: The corticotropin-releasing factor family: physiology of the stress response. Physiol Rev 98:2225, 2018.
Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G: Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiol Rev 80:1523, 2000.
Gimpl G, Fahrenholz F: The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiol Rev 81:629, 2001.
Hannon AM, Thompson CJ, Sherlock M: Diabetes in patients with acromegaly. Curr Diab Rep 2017 Feb;17(2):8. doi: 10.1007/s11892-017-0838-7
Jurek B, Neumann ID: The oxytocin receptor: from intracellular signaling to behavior. Physiol Rev 98:1805, 2018.
Juul KV, Bichet DG, Nielsen S, Nørgaard JP: The physiological and pathophysiological functions of renal and extrarenal vasopressin V2 receptors. Am J Physiol Renal Physiol 306:F931, 2014.
Knepper MA, Kwon TH, Nielsen S: Molecular physiology of water balance. N Engl J Med 372:1349, 2015.
Koshimizu TA, Nakamura K, Egashira N, et al: Vasopressin V1a and V1b receptors: from molecules to physiological systems. Physiol Rev 92:1813, 2012.
Melmed S: Pathogenesis and diagnosis of growth hormone deficiency in adults. N Engl J Med 380:2551, 2019.
Perez-Castro C, Renner U, Haedo MR, et al: Cellular and molecular specificity of pituitary gland physiology. Physiol Rev 92:1, 2012.
Storr HL, Chatterjee S, Metherell LA, et al: Nonclassical GH insensitivity: characterization of mild abnormalities of GH action. Endocr Rev 40:476, 2019.
Tudor RM, Thompson CJ: Posterior pituitary dysfunction following traumatic brain injury: review. Pituitary 22:296, 2019.
Comments (0)