Pengendalian Fungsi Gen dan Aktivitas Biokimia dalam Sel

Dari pembahasan sejauh ini, jelas bahwa gen mengendalikan baik fungsi fisik maupun kimia sel. Namun, tingkat aktivasi masing-masing gen juga harus dikontrol; jika tidak, sebagian bagian sel dapat tumbuh berlebihan atau reaksi kimia tertentu dapat berlangsung secara berlebihan hingga akhirnya membunuh sel. Setiap sel memiliki mekanisme kontrol umpan balik internal yang kuat yang menjaga berbagai aktivitas fungsional sel tetap selaras satu sama lain. Untuk setiap gen (sekitar 30.000 gen secara keseluruhan), setidaknya terdapat satu mekanisme umpan balik seperti ini.

Pada dasarnya, ada dua cara untuk mengendalikan aktivitas biokimia dalam sel:
(1) regulasi genetik, yaitu pengendalian tingkat aktivasi gen dan pembentukan produk gen itu sendiri; dan
(2) regulasi enzim, yaitu pengendalian tingkat aktivitas enzim yang telah terbentuk di dalam sel.

Regulasi Genetik

Regulasi genetik, atau regulasi ekspresi gen, mencakup seluruh proses mulai dari transkripsi kode genetik di inti sel hingga pembentukan protein di sitoplasma. Regulasi ekspresi gen memberikan kemampuan bagi semua organisme hidup untuk merespons perubahan lingkungannya.

Pada hewan yang memiliki banyak jenis sel, jaringan, dan organ, regulasi ekspresi gen yang berbeda juga memungkinkan setiap jenis sel dalam tubuh menjalankan fungsi spesifiknya. Meskipun sel otot jantung (kardiomiosit) memiliki kode genetik yang sama dengan sel epitel tubulus ginjal, banyak gen diekspresikan pada sel jantung yang tidak diekspresikan pada sel ginjal. Ukuran utama “ekspresi” gen adalah apakah (dan seberapa banyak) produk gen (protein) dihasilkan, karena proteinlah yang menjalankan fungsi sel sesuai dengan instruksi gen. Regulasi ekspresi gen dapat terjadi pada setiap tahap jalur: transkripsi, pemrosesan RNA, dan translasi.

Promotor Mengontrol Ekspresi Gen

Sintesis protein seluler merupakan proses kompleks yang dimulai dengan transkripsi DNA menjadi RNA. Transkripsi DNA dikendalikan oleh elemen regulasi yang terdapat pada promotor gen (Gambar 3-13). Pada eukariot, termasuk semua mamalia, promotor dasar terdiri dari urutan tujuh basa (TATAAAA) yang disebut kotak TATA, yaitu tempat pengikatan TATA-binding protein (TBP) dan beberapa faktor transkripsi penting lainnya yang secara kolektif disebut kompleks faktor transkripsi IID.

Selain kompleks faktor transkripsi IID, daerah ini juga menjadi tempat faktor transkripsi IIB berikatan dengan DNA dan RNA polimerase 2 untuk memfasilitasi transkripsi DNA menjadi RNA. Promotor dasar ini terdapat pada semua gen pengkode protein, dan polimerase harus berikatan dengan promotor dasar ini sebelum mulai bergerak sepanjang untai DNA untuk mensintesis RNA.

Promotor hulu (upstream promoter) terletak lebih jauh dari titik awal transkripsi dan mengandung beberapa situs pengikatan untuk faktor transkripsi positif maupun negatif yang dapat memengaruhi transkripsi melalui interaksi dengan protein yang terikat pada promotor dasar. Struktur serta situs pengikatan faktor transkripsi pada promotor hulu bervariasi antar gen, sehingga menghasilkan pola ekspresi gen yang berbeda pada jaringan yang berbeda.

Gambar 3-13. Transkripsi gen pada sel eukariotik. Suatu susunan kompleks dari berbagai modul enhancer yang berkelompok dan diselingi oleh elemen insulator, yang dapat terletak baik di hulu maupun di hilir dari promotor dasar yang mengandung kotak TATA (TATA), elemen promotor proksimal (response elements, RE), serta sekuens inisiator (INR).

Enhancer dan Insulator

Transkripsi gen pada eukariot juga dipengaruhi oleh enhancer, yaitu wilayah DNA yang dapat mengikat faktor transkripsi. Enhancer dapat terletak sangat jauh dari gen yang dipengaruhinya, bahkan pada kromosom yang berbeda. Enhancer juga dapat berada di hulu maupun hilir gen yang diregulasi. Meskipun secara linear jauh, enhancer dapat menjadi relatif dekat ketika DNA terlipat di dalam inti sel. Diperkirakan terdapat sekitar 110.000 sekuens enhancer dalam genom manusia.

Dalam organisasi kromosom, penting untuk memisahkan gen yang aktif dari gen yang tertekan (repressed). Hal ini dapat menjadi sulit karena banyak gen dapat terletak berdekatan pada kromosom. Pemisahan ini dilakukan oleh insulator kromosom. Insulator adalah sekuens gen yang berfungsi sebagai penghalang sehingga suatu gen tertentu terisolasi dari pengaruh transkripsi gen di sekitarnya. Insulator dapat sangat bervariasi dalam urutan DNA dan protein yang mengikatnya. Salah satu cara aktivitas insulator dapat dimodulasi adalah melalui metilasi DNA. Hal ini terjadi pada gen insulin-like growth factor 2 (IGF-2) pada mamalia.

Alel maternal memiliki insulator antara enhancer dan promotor gen yang memungkinkan pengikatan represor transkripsi. Namun, pada sekuens DNA paternal, terjadi metilasi sehingga represor transkripsi tidak dapat berikatan dengan insulator, dan gen IGF-2 diekspresikan dari salinan paternal.

Mekanisme Lain Pengendalian Transkripsi oleh Promotor

Variasi mekanisme dasar pengendalian promotor telah ditemukan dengan cepat dalam dua dekade terakhir. Tanpa menjelaskan secara rinci, berikut beberapa di antaranya:

1. Promotor sering dikendalikan oleh faktor transkripsi yang berada di bagian lain genom. Artinya, gen regulator menghasilkan protein regulator yang kemudian bertindak sebagai aktivator atau represor transkripsi.
2. Kadang-kadang banyak promotor berbeda dikendalikan secara bersamaan oleh protein regulator yang sama. Dalam beberapa kasus, protein yang sama dapat bertindak sebagai aktivator pada satu promotor dan represor pada promotor lain.
3. Beberapa protein dikendalikan tidak pada awal transkripsi, tetapi di sepanjang DNA, atau bahkan pada tahap pemrosesan RNA di inti sebelum RNA dilepaskan ke sitoplasma. Jarang sekali kontrol terjadi pada tingkat pembentukan protein di sitoplasma selama translasi oleh ribosom.
4. Pada sel berinti, DNA inti dikemas dalam unit struktural berupa kromosom. Di dalam kromosom, DNA melilit protein kecil yang disebut histon, yang kemudian dipadatkan lebih lanjut oleh protein lain. Selama DNA dalam keadaan padat, DNA tidak dapat ditranskripsikan. Namun, mekanisme kontrol tertentu dapat membuka bagian kromosom tertentu sehingga transkripsi RNA parsial dapat terjadi. Bahkan dalam keadaan ini, faktor transkripsi spesifik tetap mengontrol laju transkripsi oleh promotor. Selain itu, sinyal dari luar sel, seperti hormon tubuh, dapat mengaktifkan area kromosom dan faktor transkripsi tertentu sehingga mengatur mesin kimia fungsi sel.

Karena terdapat lebih dari 30.000 gen berbeda dalam setiap sel manusia, banyaknya cara pengendalian aktivitas gen tidaklah mengejutkan. Sistem kontrol gen sangat penting dalam mengatur konsentrasi intraseluler asam amino, derivat asam amino, serta substrat dan produk antara metabolisme karbohidrat, lipid, dan protein.

Pengendalian Fungsi Intrasel oleh Regulasi Enzim

Selain regulasi genetik, sebagian aktivitas sel dikendalikan oleh inhibitor atau aktivator intrasel yang bekerja langsung pada enzim tertentu. Dengan demikian, regulasi enzim merupakan kategori kedua mekanisme pengendalian fungsi biokimia sel.

Inhibisi Enzim

Beberapa zat kimia yang dibentuk di dalam sel memiliki efek umpan balik langsung yang menghambat sistem enzim tertentu yang mensintesisnya. Hampir selalu, produk akhir bekerja pada enzim pertama dalam suatu rangkaian reaksi, bukan pada enzim berikutnya. Biasanya produk tersebut berikatan langsung dengan enzim dan menyebabkan perubahan konformasi alosterik yang menginaktivasi enzim tersebut.

Pentingnya inaktivasi enzim pertama adalah untuk mencegah penumpukan zat antara yang tidak digunakan.

Inhibisi enzim merupakan contoh lain dari kontrol umpan balik negatif; mekanisme ini mengatur konsentrasi intraseluler berbagai asam amino, purin, pirimidin, vitamin, dan zat lainnya.

Aktivasi Enzim

Enzim yang biasanya tidak aktif dapat diaktifkan saat dibutuhkan. Contohnya terjadi ketika sebagian besar ATP dalam sel telah berkurang. Dalam kondisi ini, sejumlah besar cyclic adenosine monophosphate (cAMP) mulai terbentuk sebagai produk degradasi ATP. Kehadiran cAMP ini segera mengaktifkan enzim pemecah glikogen, yaitu fosforilase, yang melepaskan molekul glukosa untuk dimetabolisme dengan cepat guna mengisi kembali cadangan ATP. Dengan demikian, cAMP bertindak sebagai aktivator enzim fosforilase dan membantu mengontrol konsentrasi ATP intraseluler.

Ringkasan

Terdapat dua mekanisme utama untuk mengatur proporsi dan jumlah komponen sel:
(1) mekanisme regulasi genetik, dan
(2) mekanisme regulasi enzim.

Gen dapat diaktifkan atau dihambat, demikian pula sistem enzim dapat diaktifkan atau dihambat. Mekanisme ini umumnya bekerja sebagai sistem kontrol umpan balik yang terus memantau komposisi biokimia sel dan melakukan koreksi bila diperlukan. Namun, pada kondisi tertentu, zat dari luar sel (terutama hormon) juga dapat mengendalikan reaksi biokimia intrasel dengan mengaktifkan atau menghambat sistem kontrol tersebut.

Sistem DNA-Genetik Juga Mengontrol Reproduksi Sel

Reproduksi sel merupakan contoh lain dari peran luas sistem DNA-genetik dalam semua proses kehidupan. Gen dan mekanisme pengaturannya menentukan karakter pertumbuhan sel serta kapan sel akan membelah membentuk sel baru. Dengan cara ini, sistem genetik mengendalikan setiap tahap perkembangan manusia, mulai dari zigot satu sel hingga tubuh yang berfungsi penuh. Dengan demikian, jika ada tema utama kehidupan, maka itu adalah sistem DNA-genetik.

Siklus Hidup Sel

Siklus hidup sel adalah periode dari satu kali reproduksi sel hingga reproduksi berikutnya. Pada sel mamalia yang tidak dihambat dan membelah secepat mungkin, siklus ini dapat berlangsung hanya 10 hingga 30 jam. Siklus ini diakhiri oleh serangkaian peristiwa fisik yang disebut mitosis, yang membagi sel menjadi dua sel anak. Peristiwa mitosis ditunjukkan pada Gambar 3-14 dan dijelaskan kemudian. Namun, tahap mitosis sendiri hanya berlangsung sekitar 30 menit, sehingga lebih dari 95 persen siklus hidup sel cepat berada dalam fase antara dua mitosis yang disebut interfase.

gambar 3-14

Di luar kondisi khusus dengan reproduksi sel yang cepat, faktor penghambat hampir selalu memperlambat atau menghentikan siklus hidup sel. Karena itu, siklus hidup sel tubuh bervariasi dari sekitar 10 jam pada sel sumsum tulang yang sangat aktif hingga sepanjang umur manusia pada sebagian besar sel saraf.

Reproduksi Sel Dimulai dengan Replikasi DNA

Seperti pada hampir semua proses penting dalam sel, reproduksi dimulai di dalam inti sel. Langkah pertama adalah replikasi (penggandaan) seluruh DNA pada kromosom. Setelah ini terjadi, mitosis dapat berlangsung.

DNA mulai direplikasi sekitar 5 hingga 10 jam sebelum mitosis dan selesai dalam 4 hingga 8 jam. Hasil akhirnya adalah dua salinan identik DNA yang akan menjadi materi genetik pada dua sel anak yang terbentuk saat mitosis. Setelah replikasi DNA, terdapat periode 1 hingga 2 jam sebelum mitosis dimulai secara tiba-tiba. Bahkan dalam periode ini, perubahan awal menuju proses mitosis sudah mulai terjadi.

Peristiwa Kimia dan Fisik Replikasi DNA

DNA direplikasi dengan cara yang mirip dengan transkripsi RNA sebagai respons terhadap DNA, dengan beberapa perbedaan penting:

1. Kedua untai DNA dalam setiap kromosom direplikasi, bukan hanya satu untai.
2. Seluruh heliks DNA direplikasi dari ujung ke ujung, bukan hanya sebagian kecil seperti pada transkripsi RNA.
3. Enzim utama replikasi DNA adalah kompleks enzim yang disebut DNA polimerase, yang bekerja seperti RNA polimerase. Enzim ini bergerak sepanjang untai cetakan DNA, sementara enzim lain, DNA ligase, mengikat nukleotida DNA satu sama lain menggunakan ikatan fosfat berenergi tinggi.
4. Pembentukan setiap untai DNA baru terjadi secara simultan dalam ratusan segmen di sepanjang dua untai heliks hingga seluruh untai selesai direplikasi. Ujung-ujung segmen kemudian disambungkan oleh enzim DNA ligase.
5. Setiap untai DNA baru tetap melekat pada untai DNA asli melalui ikatan hidrogen lemah yang digunakan sebagai cetakan. Karena itu, dua heliks DNA saling melilit.
6. Karena heliks DNA pada setiap kromosom memiliki panjang sekitar 6 sentimeter dengan jutaan putaran heliks, kedua heliks baru tidak dapat terlepas tanpa mekanisme khusus. Hal ini dicapai oleh enzim yang secara berkala memotong heliks sepanjangnya, memutar segmen untuk memisahkan, lalu menyambung kembali. Dengan demikian, kedua heliks baru dapat terurai satu sama lain.

Perbaikan DNA, “Proofreading” DNA, dan “Mutasi”

Selama sekitar satu jam antara replikasi DNA dan dimulainya mitosis, terjadi periode aktif perbaikan dan “proofreading” (pengecekan ulang) untai DNA. Artinya, ketika terdapat nukleotida DNA yang tidak sesuai dengan nukleotida pada untai cetakan asli, enzim khusus akan memotong bagian yang cacat tersebut dan menggantinya dengan nukleotida komplementer yang sesuai. Proses ini dilakukan oleh DNA polimerase dan DNA ligase yang sama yang digunakan dalam replikasi. Proses perbaikan ini disebut sebagai DNA proofreading.

Karena adanya perbaikan dan proofreading, proses transkripsi DNA jarang mengalami kesalahan. Namun, ketika kesalahan terjadi, hal ini disebut mutasi. Mutasi menyebabkan terbentuknya protein abnormal dalam sel, bukan protein yang dibutuhkan, yang sering kali mengganggu fungsi sel dan kadang bahkan menyebabkan kematian sel. Mengingat terdapat 30.000 atau lebih gen dalam genom manusia dan waktu antar generasi manusia sekitar 30 tahun, secara teori dapat terjadi sekitar 10 atau lebih mutasi dalam perpindahan genom dari orang tua ke anak. Namun sebagai perlindungan tambahan, setiap genom manusia memiliki dua set kromosom yang hampir identik. Karena itu, satu gen fungsional dari setiap pasangan biasanya masih tersedia bagi anak meskipun terjadi mutasi.

 

Kromosom dan Replikasinya
Heliks DNA di dalam nukleus dikemas dalam struktur yang disebut kromosom. Sel manusia memiliki 46 kromosom yang tersusun dalam 23 pasangan. Sebagian besar gen pada kedua kromosom dalam setiap pasangan identik atau hampir identik, sehingga biasanya dikatakan bahwa gen juga terdapat dalam pasangan, meskipun kadang tidak selalu demikian.

Selain DNA dalam kromosom, terdapat sejumlah besar protein yang terutama terdiri dari histon bermuatan positif. Histon tersusun dalam banyak struktur kecil berbentuk seperti kumparan (bobbin). Segmen kecil dari setiap heliks DNA melilit secara berurutan pada setiap inti histon tersebut.

Histon berperan penting dalam regulasi aktivitas DNA karena selama DNA terkemas rapat, DNA tidak dapat berfungsi sebagai cetakan untuk pembentukan RNA maupun replikasi DNA baru. Selain itu, beberapa protein regulator dapat membuka (decondense) kemasan histon sehingga memungkinkan sebagian kecil DNA ditranskripsi menjadi RNA.

Selain histon, terdapat pula protein non-histon yang merupakan komponen utama kromosom, yang berfungsi sebagai protein struktural kromosom sekaligus sebagai aktivator, inhibitor, dan enzim dalam mekanisme regulasi genetik.

Replikasi kromosom secara keseluruhan terjadi beberapa menit setelah replikasi heliks DNA selesai; heliks DNA baru kemudian mengumpulkan protein yang diperlukan. Dua kromosom baru yang terbentuk tetap saling melekat (hingga mitosis) pada bagian yang disebut sentromer yang terletak di dekat bagian tengah. Kromosom yang telah diduplikasi tetapi masih saling terhubung ini disebut kromatid.

Mitosis Sel
Proses aktual pembelahan sel menjadi dua sel baru disebut mitosis. Setelah setiap kromosom direplikasi menjadi dua kromatid, pada banyak sel mitosis terjadi secara otomatis dalam 1–2 jam.

Aparatus Mitotik: Fungsi Sentriol
Salah satu peristiwa awal mitosis terjadi di sitoplasma, pada atau sekitar struktur kecil yang disebut sentriol. Seperti ditunjukkan pada Gambar 3-14, dua pasang sentriol terletak dekat satu sama lain di salah satu kutub nukleus. Sentriol juga direplikasi selama interfase, biasanya sebelum replikasi DNA.

Setiap sentriol berbentuk silinder kecil dengan panjang sekitar 0,4 mikrometer dan diameter 0,15 mikrometer, tersusun dari sembilan struktur tubular sejajar. Dua sentriol dalam satu pasangan saling tegak lurus. Setiap pasangan sentriol beserta material perisentriolar disebut sentrosom.

Sesaat sebelum mitosis, kedua pasangan sentriol mulai bergerak menjauh. Hal ini terjadi karena polimerisasi mikrotubulus protein yang tumbuh di antara pasangan sentriol dan mendorong keduanya menjauh. Pada saat yang sama, mikrotubulus lain tumbuh secara radial membentuk struktur seperti bintang (aster) di masing-masing ujung sel. Sebagian serabut aster menembus membran nukleus dan membantu memisahkan kromatid selama mitosis.

Kumpulan mikrotubulus antara dua pasangan sentriol disebut spindle, dan keseluruhan struktur ini disebut aparatus mitotik.

Profase
Tahap pertama mitosis disebut profase (Gambar 3-14A, B, C). Kromosom yang sebelumnya berupa untaian longgar menjadi terkondensasi menjadi struktur yang jelas.

Prometafase
Pada tahap ini (Gambar 3-14D), mikrotubulus aster memecah membran nukleus. Mikrotubulus kemudian menempel pada kromatid di sentromer dan mulai menarik masing-masing kromatid ke kutub sel yang berlawanan.

Metafase
Pada metafase (Gambar 3-14E), dua aster mitotik semakin menjauh. Mikrotubulus dari kedua aster yang saling berinteraksi mendorong satu sama lain. Kromatid ditarik ke bagian tengah sel dan tersusun pada bidang ekuator spindle.

Anafase
Pada fase ini (Gambar 3-14F), kedua kromatid dari setiap kromosom dipisahkan di sentromer. Dua set kromosom anak terbentuk dan ditarik ke kutub yang berlawanan.

Telofase
Pada telofase (Gambar 3-14G dan H), kromosom anak sepenuhnya terpisah. Aparatus mitotik menghilang, dan membran nukleus baru terbentuk di sekitar masing-masing set kromosom. Selanjutnya, sel membelah menjadi dua melalui cincin kontraktil mikrofilamen (aktin dan kemungkinan miosin) yang mencekik bagian tengah sel.

Pengendalian Pertumbuhan Sel dan Reproduksi Sel
Kita mengetahui bahwa beberapa sel terus tumbuh dan bereproduksi sepanjang waktu, seperti sel pembentuk darah di sumsum tulang, lapisan germinal kulit, dan epitel usus. Namun, banyak sel lain, seperti sel otot polos, mungkin tidak bereproduksi selama bertahun-tahun. Beberapa sel, seperti neuron dan sebagian besar sel otot lurik, tidak bereproduksi sepanjang hidup seseorang, kecuali pada periode awal kehidupan janin.

Pada jaringan tertentu, kekurangan jenis sel tertentu akan memicu sel-sel tersebut untuk tumbuh dan bereproduksi dengan cepat sampai jumlahnya kembali mencukupi. Misalnya, pada beberapa hewan muda, tujuh per delapan bagian hati dapat diangkat melalui pembedahan, dan sel pada sisa satu per delapan bagian akan tumbuh dan membelah hingga massa hati kembali mendekati normal. Hal yang sama juga terjadi pada banyak sel kelenjar, sebagian besar sel sumsum tulang, jaringan subkutan, epitel usus, dan hampir semua jaringan lain, kecuali sel yang sangat terdiferensiasi seperti sel saraf dan sel otot.

Kita masih mengetahui sedikit tentang mekanisme yang mempertahankan jumlah yang tepat dari berbagai jenis sel dalam tubuh. Namun, eksperimen menunjukkan setidaknya tiga cara pengendalian pertumbuhan. Pertama, pertumbuhan sering dikendalikan oleh faktor pertumbuhan yang berasal dari bagian tubuh lain. Sebagian beredar dalam darah, sedangkan sebagian lainnya berasal dari jaringan di sekitarnya. Misalnya, sel epitel pada beberapa kelenjar, seperti pankreas, tidak dapat tumbuh tanpa adanya faktor pertumbuhan dari jaringan ikat di bawahnya. Kedua, sebagian besar sel normal berhenti tumbuh ketika ruang untuk pertumbuhan sudah habis. Hal ini terjadi pada kultur jaringan; sel akan tumbuh sampai menyentuh objek padat, kemudian pertumbuhan berhenti. Ketiga, sel yang dikultur sering berhenti tumbuh ketika sejumlah kecil hasil sekresinya sendiri dibiarkan menumpuk dalam medium kultur. Hal ini juga dapat menjadi bentuk pengendalian pertumbuhan melalui umpan balik negatif.

Pengaturan Ukuran Sel
Ukuran sel hampir seluruhnya ditentukan oleh jumlah DNA fungsional di dalam nukleus. Jika replikasi DNA tidak terjadi, sel akan tumbuh hingga ukuran tertentu dan kemudian tetap pada ukuran tersebut. Sebaliknya, dengan menggunakan zat kimia kolkisin, pembentukan gelendong mitosis dapat dicegah sehingga mitosis tidak terjadi, meskipun replikasi DNA tetap berlangsung. Dalam keadaan ini, nukleus mengandung jumlah DNA yang jauh lebih besar dari normal, dan sel tumbuh menjadi jauh lebih besar secara proporsional. Hal ini diduga terjadi karena peningkatan produksi RNA dan protein sel, yang pada akhirnya menyebabkan sel membesar.

Diferensiasi Sel
Diferensiasi sel merupakan karakteristik khusus dari pertumbuhan dan pembelahan sel, yang merujuk pada perubahan sifat fisik dan fungsional sel ketika sel tersebut berkembang biak dalam embrio untuk membentuk berbagai struktur tubuh dan organ.

Uraian berikut menjelaskan sebuah eksperimen yang sangat menarik untuk membantu memahami proses ini.

Ketika inti dari sel mukosa usus katak dipindahkan secara bedah ke dalam ovum katak yang inti ovumnya telah dihilangkan, hasilnya sering kali berupa terbentuknya katak yang normal. Hal ini menunjukkan bahwa meskipun sel mukosa usus merupakan sel yang sudah terdiferensiasi dengan baik, sel tersebut tetap membawa seluruh informasi genetik yang diperlukan untuk pembentukan semua struktur tubuh katak.

Dengan demikian, telah jelas bahwa diferensiasi tidak terjadi karena hilangnya gen, melainkan akibat represi selektif terhadap promotor gen tertentu. Bahkan, mikrograf elektron menunjukkan bahwa beberapa segmen heliks DNA yang melilit inti histon dapat menjadi sangat terkondensasi sehingga tidak lagi dapat membuka diri untuk membentuk molekul RNA. Salah satu penjelasannya adalah bahwa pada tahap tertentu diferensiasi sel, genom mulai menghasilkan protein regulator yang kemudian secara permanen menekan kelompok gen tertentu, sehingga gen tersebut tidak lagi berfungsi.

Terlepas dari mekanismenya, sel manusia dewasa hanya menghasilkan sekitar 8.000 hingga 10.000 protein, dibandingkan potensi lebih dari 30.000 protein jika semua gen aktif.

Eksperimen embriologi menunjukkan bahwa sel tertentu dalam embrio mengontrol diferensiasi sel di sekitarnya. Misalnya, kordamesoderm primordial disebut sebagai pengorganisasi utama embrio karena menjadi pusat perkembangan struktur embrio. Struktur ini berkembang menjadi sumbu mesoderm yang mengandung somite tersusun segmental dan, melalui induksi pada jaringan sekitarnya, membentuk hampir semua organ tubuh.

Contoh lain dari induksi terjadi ketika vesikel mata yang sedang berkembang bersentuhan dengan ektoderm kepala, menyebabkan ektoderm menebal menjadi lempeng lensa yang kemudian melipat ke dalam membentuk lensa mata. Dengan demikian, sebagian besar perkembangan embrio terjadi melalui proses induksi ini, di mana satu bagian tubuh memengaruhi bagian lain, dan bagian tersebut memengaruhi bagian lainnya lagi.

Meskipun pemahaman tentang diferensiasi sel masih belum sepenuhnya jelas, banyak mekanisme pengendalian yang telah diketahui yang dapat menjelaskan proses ini.

Apoptosis—Kematian Sel Terprogram
Sekitar 100 triliun sel dalam tubuh merupakan bagian dari komunitas yang sangat terorganisasi, di mana jumlah total sel diatur tidak hanya melalui pengendalian laju pembelahan sel, tetapi juga melalui pengendalian laju kematian sel. Ketika sel tidak lagi diperlukan atau menjadi ancaman bagi organisme, sel tersebut mengalami kematian terprogram yang disebut apoptosis.

Proses ini melibatkan rangkaian proteolitik khusus yang menyebabkan sel menyusut dan mengerut, membongkar sitoskeletonnya, serta mengubah permukaan sel sehingga sel fagositik di sekitarnya, seperti makrofag, dapat menempel dan mencerna sel tersebut.

Berbeda dengan kematian terprogram, sel yang mati akibat cedera akut biasanya membengkak dan pecah karena kehilangan integritas membran sel; proses ini disebut nekrosis. Sel nekrotik dapat melepaskan isinya sehingga menyebabkan peradangan dan kerusakan pada sel di sekitarnya. Sebaliknya, apoptosis merupakan kematian sel yang teratur, di mana sel dibongkar dan difagositosis sebelum terjadi kebocoran isi sel, sehingga sel di sekitarnya tetap sehat.

Apoptosis dimulai dengan aktivasi keluarga enzim protease yang disebut kaspase. Enzim ini disintesis dan disimpan dalam bentuk tidak aktif (procaspase). Mekanisme aktivasi kaspase cukup kompleks, tetapi setelah aktif, enzim ini akan memotong dan mengaktifkan procaspase lain, memicu rangkaian reaksi yang dengan cepat menghancurkan protein dalam sel. Sel kemudian menghancurkan dirinya sendiri, dan sisa-sisanya segera dicerna oleh sel fagosit di sekitarnya.

Apoptosis terjadi dalam jumlah besar pada jaringan yang mengalami remodeling selama perkembangan. Bahkan pada manusia dewasa, miliaran sel mati setiap jam di jaringan seperti usus dan sumsum tulang, dan digantikan oleh sel baru. Dalam kondisi normal, apoptosis selalu seimbang dengan pembentukan sel baru. Jika tidak, jaringan tubuh dapat menyusut atau tumbuh berlebihan.

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa gangguan apoptosis berperan penting dalam penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer, serta pada kanker dan penyakit autoimun. Beberapa obat kemoterapi diketahui dapat menginduksi apoptosis pada sel kanker.

Kanker
Kanker pada hampir semua kasus disebabkan oleh mutasi atau aktivasi abnormal gen yang mengatur pertumbuhan sel dan mitosis. Gen abnormal ini disebut onkogen. Telah ditemukan sekitar 100 jenis onkogen.

Selain itu, terdapat juga antionkogen yang berfungsi menekan aktivasi onkogen tertentu. Oleh karena itu, hilangnya atau inaktivasi antionkogen dapat menyebabkan aktivasi onkogen yang memicu kanker.

Hanya sebagian kecil sel bermutasi yang berkembang menjadi kanker. Hal ini terjadi karena beberapa alasan. Pertama, sebagian besar sel mutan memiliki kemampuan bertahan hidup yang lebih rendah dibandingkan sel normal dan akan mati. Kedua, sebagian besar sel mutan yang bertahan tetap memiliki mekanisme kontrol yang mencegah pertumbuhan berlebihan.

Ketiga, sel yang berpotensi menjadi kanker sering dihancurkan oleh sistem imun sebelum berkembang. Hal ini terjadi karena sel mutan menghasilkan protein abnormal yang memicu sistem imun membentuk antibodi atau limfosit tersensitisasi untuk menyerang sel tersebut. Hal ini dibuktikan dengan meningkatnya risiko kanker hingga lima kali lipat pada individu dengan sistem imun yang ditekan, misalnya pasien transplantasi organ yang menggunakan obat imunosupresif.

Keempat, biasanya diperlukan beberapa onkogen yang aktif secara bersamaan untuk menyebabkan kanker. Misalnya, satu gen dapat merangsang proliferasi sel, tetapi kanker tidak terjadi jika tidak ada gen lain yang mendukung pembentukan pembuluh darah baru.

Lalu mengapa gen dapat berubah? Mengingat triliunan sel baru terbentuk setiap tahun, pertanyaannya adalah mengapa tidak semua orang mengalami jutaan mutasi? Jawabannya adalah ketepatan luar biasa dalam replikasi DNA serta mekanisme proofreading yang memperbaiki kesalahan sebelum mitosis.

Namun demikian, tetap saja diperkirakan satu dari beberapa juta sel baru memiliki karakteristik mutan yang signifikan.

Dengan demikian, mutasi dapat terjadi secara kebetulan, tetapi risiko meningkat akibat paparan faktor kimia, fisik, atau biologis berikut:

1. Radiasi pengion seperti sinar-X, sinar gamma, partikel radioaktif, dan sinar ultraviolet dapat merusak DNA.
2. Zat kimia tertentu (karsinogen) seperti turunan zat warna anilin dan asap rokok dapat menyebabkan mutasi.
3. Iritasi fisik kronis dapat meningkatkan laju mitosis sehingga meningkatkan peluang mutasi.
4. Faktor keturunan dapat meningkatkan risiko kanker karena beberapa mutasi sudah ada sejak awal.
5. Virus tertentu dapat menyebabkan kanker melalui integrasi DNA virus atau melalui enzim reverse transcriptase pada virus RNA.

Karakter Invasif Sel Kanker
Perbedaan utama sel kanker dibandingkan sel normal adalah:

1. Tidak mematuhi batas pertumbuhan normal.
2. Kurang melekat satu sama lain sehingga mudah menyebar ke jaringan lain.
3. Menghasilkan faktor angiogenesis yang merangsang pembentukan pembuluh darah baru untuk mendukung pertumbuhannya.

Mengapa Sel Kanker Membunuh?
Jawabannya sederhana. Jaringan kanker bersaing dengan jaringan normal untuk mendapatkan nutrisi. Karena sel kanker terus berkembang tanpa batas, jumlahnya meningkat dari hari ke hari hingga akhirnya menghabiskan hampir seluruh nutrisi tubuh atau organ tertentu. Akibatnya, jaringan normal mengalami kematian akibat kekurangan nutrisi secara bertahap.

 

Bibliografi
Alberts B, Johnson A, Lewis J, dkk: Molecular Biology of the Cell, edisi 5, New York, 2008, Garland Science.
Aranda A, Pascal A: Nuclear hormone receptors and gene expression, Physiol Rev 81:1269, 2001.
Brodersen P, Voinnet O: Revisiting the principles of microRNA target recognition and mode of action, Nat Rev Mol Cell Biol 10:141, 2009.
Cairns BR: The logic of chromatin architecture and remodelling at promoters, Nature 461:193, 2009.
Carthew RW, Sontheimer EJ: Origins and mechanisms of miRNAs and siRNAs, Cell 136:642, 2009.
Castanotto D, Rossi JJ: The promises and pitfalls of RNA-interference-based therapeutics, Nature 457:426, 2009.
Cedar H, Bergman Y: Linking DNA methylation and histone modification: patterns and paradigms, Nat Rev Genet 10:295, 2009.
Croce CM: Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer, Nat Rev Genet 10:704, 2009.
Frazer KA, Murray SS, Schork NJ, dkk: Human genetic variation and its contribution to complex traits, Nat Rev Genet 10:241, 2009.
Fuda NJ, Ardehali MB, Lis JT: Defining mechanisms that regulate RNA polymerase II transcription in vivo, Nature 461:186, 2009.
Hahn S: Structure and mechanism of the RNA polymerase II transcription machinery, Nat Struct Mol Biol 11:394, 2004.
Hastings PJ, Lupski JR, Rosenberg SM, dkk: Mechanisms of change in gene copy number, Nat Rev Genet 10:551, 2009.
Hoeijmakers JH: DNA damage, aging, and cancer, N Engl J Med 361:1475, 2009.
Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, dkk: Cell death, N Engl J Med 361:1570, 2009.
Jinek M, Doudna JA: A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference, Nature 457:40, 2009.
Jockusch BM, Hüttelmaier S, Illenberger S: From the nucleus toward the cell periphery: a guided tour for mRNAs, News Physiol Sci 18:7, 2003.
Kim VN, Han J, Siomi MC: Biogenesis of small RNAs in animals, Nat Rev Mol Cell Biol 10:126, 2009.
Misteli T, Soutoglou E: The emerging role of nuclear architecture in DNA repair and genome maintenance, Nat Rev Mol Cell Biol 10:243, 2009.
Moazed D: Small RNAs in transcriptional gene silencing and genome defence, Nature 457:413, 2009.
Siller KH, Doe CQ: Spindle orientation during asymmetric cell division, Nat Cell Biol 11:365, 2009.
Sims RJ 3rd, Reinberg D: Is there a code embedded in proteins that is based on post-translational modifications? Nat Rev Mol Cell Biol 9:815, 2008.
Stappenbeck TS, Miyoshi H: The role of stromal stem cells in tissue regeneration and wound repair, Science 324:1666, 2009.
Sutherland H, Bickmore WA: Transcription factories: gene expression in unions?, Nat Rev Genet 10:457, 2009