Bahasa Indonesia Guyton And Hall Textbook of Medical Physiology 75-85 End
BAB 79 
Insulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus
Pankreas, selain memiliki fungsi pencernaan, juga mensekresikan dua hormon utama, yaitu insulin dan glukagon, yang berperan sangat penting dalam pengaturan normal metabolisme glukosa, lipid, dan protein. Meskipun pankreas juga mensekresikan hormon lain, seperti amilin, somatostatin, dan polipeptida pankreas, fungsi hormon-hormon tersebut belum sepenuhnya diketahui. Tujuan utama bab ini adalah membahas peran fisiologis insulin dan glukagon serta patofisiologi penyakit, terutama diabetes melitus, yang disebabkan oleh gangguan sekresi atau aktivitas hormon-hormon tersebut.
Anatomi Fisiologis Pankreas
Pankreas tersusun atas dua jenis jaringan utama, seperti diperlihatkan pada Gambar 79-1: (1) asinus, yang mensekresikan cairan pencernaan ke dalam duodenum, dan (2) pulau Langerhans (islets of Langerhans), yang mensekresikan insulin dan glukagon secara langsung ke dalam darah. Sekresi pencernaan pankreas dibahas pada Bab 65.
Pankreas manusia memiliki sekitar 1 hingga 2 juta pulau Langerhans. Setiap pulau hanya berdiameter sekitar 0,3 milimeter dan tersusun mengelilingi kapiler-kapiler kecil, tempat sel-selnya mensekresikan hormon ke dalam aliran darah. Pulau Langerhans mengandung tiga jenis sel utama, yaitu sel alfa, sel beta, dan sel delta, yang dibedakan berdasarkan karakteristik morfologi dan pewarnaannya.
Sel beta, yang mencakup sekitar 60% dari seluruh sel di pulau Langerhans, terutama terletak di bagian tengah setiap pulau dan mensekresikan insulin serta amilin, yaitu hormon yang sering disekresikan bersamaan dengan insulin, meskipun fungsinya belum dipahami dengan jelas. Sel alfa, yang berjumlah sekitar 25% dari total sel, mensekresikan glukagon, sedangkan sel delta, sekitar 10% dari total sel, mensekresikan somatostatin. Selain itu, terdapat sedikitnya satu jenis sel lain, yaitu sel PP, yang terdapat dalam jumlah kecil di pulau Langerhans dan mensekresikan hormon yang disebut polipeptida pankreas.
Hubungan yang erat di antara berbagai jenis sel dalam pulau Langerhans memungkinkan terjadinya komunikasi antarsel serta pengendalian langsung sekresi beberapa hormon oleh hormon lainnya. Sebagai contoh, insulin menghambat sekresi glukagon, amilin menghambat sekresi insulin, dan somatostatin menghambat sekresi insulin maupun glukagon.
INSULIN DAN EFEK METABOLIKNYA
Insulin pertama kali berhasil diisolasi dari pankreas pada tahun 1922 oleh Banting dan Best, dan hampir seketika menyelamatkan pasien dengan diabetes melitus berat dari penurunan kondisi kesehatan yang cepat serta kematian dini. Secara historis, insulin selalu dikaitkan dengan "gula darah", dan memang benar bahwa insulin memiliki pengaruh yang sangat besar terhadap metabolisme karbohidrat. Namun, kelainan metabolisme lemak yang menyebabkan kondisi seperti asidosis dan arteriosklerosis juga merupakan penyebab penting morbiditas dan kematian pada pasien diabetes melitus. Pasien dengan diabetes yang berlangsung lama tanpa pengobatan mengalami penurunan kemampuan sintesis protein, yang menyebabkan penyusutan jaringan dan berbagai gangguan fungsi sel. Oleh karena itu, jelas bahwa insulin memengaruhi metabolisme lemak dan protein hampir sama besarnya dengan pengaruhnya terhadap metabolisme karbohidrat.
INSULIN MERUPAKAN HORMON YANG BERKAITAN DENGAN KONDISI ENERGI BERLIMPAH
Sebagaimana akan dibahas pada beberapa halaman berikutnya, sekresi insulin berkaitan erat dengan keadaan tubuh yang memiliki energi berlimpah. Artinya, ketika seseorang mengonsumsi makanan yang menyediakan energi dalam jumlah besar, terutama karbohidrat berlebih, sekresi insulin akan meningkat.
Selanjutnya, insulin berperan penting dalam menyimpan kelebihan energi tersebut. Pada kelebihan karbohidrat, insulin menyebabkan karbohidrat disimpan sebagai glikogen, terutama di hati dan otot. Selain itu, seluruh kelebihan karbohidrat yang tidak dapat lagi disimpan sebagai glikogen akan diubah menjadi lemak di bawah pengaruh insulin dan kemudian disimpan di jaringan adiposa. Pada protein, insulin secara langsung meningkatkan pengambilan asam amino oleh sel dan mengubahnya menjadi protein. Selain itu, insulin juga menghambat pemecahan protein yang telah terdapat di dalam sel.
KIMIA DAN SINTESIS INSULIN
Gambar 79-2. Skema molekul proinsulin manusia yang dipotong di aparatus Golgi sel beta pankreas sehingga membentuk peptida penghubung (connecting peptide atau peptida C) dan insulin, yang terdiri atas rantai A dan rantai B yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Peptida C dan insulin dikemas dalam granula sekretori dan disekresikan dalam jumlah ekimolar bersama sejumlah kecil proinsulin.
Insulin manusia, yang memiliki berat molekul 5808, tersusun atas dua rantai asam amino, seperti diperlihatkan pada Gambar 79-2, yang saling dihubungkan oleh ikatan disulfida. Apabila kedua rantai asam amino tersebut dipisahkan, aktivitas biologis insulin akan hilang.
Insulin disintesis di dalam sel beta melalui mekanisme sintesis protein sel yang lazim, sebagaimana dijelaskan pada Bab 3. Proses ini diawali dengan translasi RNA insulin oleh ribosom yang melekat pada retikulum endoplasma sehingga terbentuk preproinsulin. Preproinsulin awal ini memiliki berat molekul sekitar 11.500, kemudian dipotong di dalam retikulum endoplasma menjadi proinsulin dengan berat molekul sekitar 9.000 yang terdiri atas tiga rantai peptida, yaitu A, B, dan C. Sebagian besar proinsulin selanjutnya dipotong lagi di aparatus Golgi menjadi insulin, yang tersusun atas rantai A dan B yang dihubungkan oleh ikatan disulfida, serta rantai C yang disebut peptida penghubung (connecting peptide atau peptida C). Insulin dan peptida C kemudian dikemas dalam granula sekretori dan disekresikan dalam jumlah ekimolar. Sekitar 5% hingga 10% dari produk akhir yang disekresikan masih berada dalam bentuk proinsulin.
Proinsulin dan peptida C hampir tidak memiliki aktivitas insulin. Akan tetapi, peptida C berikatan dengan suatu struktur membran, yang kemungkinan besar merupakan reseptor membran berikatan dengan protein G (G protein-coupled membrane receptor), dan mengaktifkan sedikitnya dua sistem enzim, yaitu natrium-kalium adenosina trifosfatase (sodium-potassium adenosine triphosphatase) dan endothelial nitric oxide synthase. Walaupun kedua enzim tersebut memiliki berbagai fungsi fisiologis, pentingnya peran peptida C dalam mengatur aktivitas kedua enzim tersebut masih belum diketahui secara pasti.
Kadar peptida C dapat diukur dengan radioimmunoassay pada pasien diabetes yang mendapat terapi insulin untuk menentukan seberapa banyak insulin alami yang masih diproduksi oleh tubuh mereka sendiri. Pasien dengan diabetes tipe 1 yang tidak mampu memproduksi insulin umumnya juga memiliki kadar peptida C yang sangat rendah.
Setelah disekresikan ke dalam darah, insulin beredar hampir seluruhnya dalam bentuk bebas, tanpa berikatan dengan protein. Karena memiliki waktu paruh plasma yang rata-rata hanya sekitar 6 menit, insulin sebagian besar telah dibersihkan dari sirkulasi dalam waktu 10 hingga 15 menit. Selain bagian insulin yang berikatan dengan reseptor pada sel target, insulin diuraikan oleh enzim insulinase terutama di hati, dalam jumlah lebih sedikit di ginjal dan otot, serta dalam jumlah kecil di sebagian besar jaringan lainnya. Penghilangan insulin dari plasma yang berlangsung cepat ini sangat penting karena pada keadaan tertentu penghentian fungsi pengaturan insulin secara cepat sama pentingnya dengan mengaktifkannya.
AKTIVASI RESEPTOR SEL TARGET OLEH INSULIN DAN EFEK SELULER YANG DITIMBULKAN
Gambar 79-3. Skema reseptor insulin. Insulin berikatan dengan subunit α reseptornya, yang menyebabkan autofosforilasi subunit β reseptor, sehingga menginduksi aktivitas tirosin kinase. Aktivitas tirosin kinase reseptor memulai rangkaian fosforilasi di dalam sel yang meningkatkan atau menurunkan aktivitas berbagai enzim, termasuk insulin receptor substrates, yang memediasi efek insulin terhadap metabolisme glukosa, lemak, dan protein. Sebagai contoh, transporter glukosa dipindahkan ke membran sel untuk membantu masuknya glukosa ke dalam sel.
Untuk memulai efeknya pada sel target, insulin terlebih dahulu harus berikatan dengan dan mengaktifkan protein reseptor membran yang memiliki berat molekul sekitar 300.000 (Gambar 79-3).
Reseptor insulin merupakan gabungan empat subunit yang dipertahankan bersama oleh ikatan disulfida, yaitu dua subunit alfa yang seluruhnya berada di luar membran sel dan dua subunit beta yang menembus membran serta menonjol ke dalam sitoplasma sel. Insulin berikatan dengan subunit alfa di permukaan luar sel. Namun, karena adanya hubungan dengan subunit beta, bagian subunit beta yang menonjol ke dalam sel mengalami autofosforilasi. Dengan demikian, reseptor insulin merupakan salah satu contoh reseptor yang berikatan dengan enzim (enzyme-linked receptor), sebagaimana dibahas pada Bab 75. Autofosforilasi subunit beta reseptor mengaktifkan tirosin kinase lokal, yang selanjutnya menyebabkan fosforilasi berbagai enzim intraseluler lainnya, termasuk kelompok yang disebut insulin receptor substrates (IRS). Berbagai jenis IRS, seperti IRS-1, IRS-2, dan IRS-3, diekspresikan pada jaringan yang berbeda. Hasil akhirnya adalah aktivasi sebagian enzim dan inaktivasi enzim lainnya. Dengan cara ini, insulin mengarahkan sistem metabolisme intraseluler untuk menghasilkan efek yang diinginkan terhadap metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein.
Efek akhir utama dari stimulasi insulin adalah sebagai berikut:
- Dalam beberapa detik setelah insulin berikatan dengan reseptor membrannya, membran sekitar 80% sel tubuh mengalami peningkatan yang nyata dalam pengambilan glukosa. Efek ini terutama terjadi pada sel otot dan sel adiposa, tetapi tidak terjadi pada sebagian besar neuron di otak. Glukosa yang masuk ke dalam sel segera mengalami fosforilasi dan menjadi substrat bagi seluruh proses metabolisme karbohidrat yang normal. Peningkatan transport glukosa ini diperkirakan terjadi akibat translokasi banyak vesikel intraseluler ke membran sel. Vesikel-vesikel tersebut membawa banyak molekul protein transporter glukosa yang berikatan dengan membran sel dan mempermudah masuknya glukosa ke dalam sel. Ketika insulin tidak lagi tersedia, vesikel-vesikel tersebut akan terlepas dari membran sel dalam waktu sekitar 3 hingga 5 menit dan kembali ke bagian dalam sel untuk digunakan kembali sesuai kebutuhan.
- Membran sel menjadi lebih permeabel terhadap berbagai asam amino, ion kalium, dan ion fosfat sehingga meningkatkan transport zat-zat tersebut ke dalam sel.
- Efek yang lebih lambat terjadi selama 10 hingga 15 menit berikutnya berupa perubahan tingkat aktivitas berbagai enzim metabolik intraseluler. Efek ini terutama disebabkan oleh perubahan status fosforilasi enzim-enzim tersebut.
- Efek yang jauh lebih lambat terus berlangsung selama beberapa jam bahkan beberapa hari. Efek ini terjadi akibat perubahan laju translasi RNA duta (messenger RNA) pada ribosom untuk membentuk protein baru, serta efek yang lebih lambat lagi akibat perubahan laju transkripsi DNA di dalam inti sel. Dengan cara ini, insulin membentuk kembali sebagian besar sistem enzimatik sel untuk menghasilkan berbagai efek metaboliknya.
PENGARUH INSULIN TERHADAP METABOLISME KARBOHIDRAT
Segera setelah makanan tinggi karbohidrat dikonsumsi, glukosa yang diserap ke dalam darah akan memicu sekresi insulin secara cepat, yang akan dibahas secara rinci pada bagian selanjutnya dalam bab ini. Insulin kemudian menyebabkan pengambilan, penyimpanan, dan pemanfaatan glukosa secara cepat oleh hampir semua jaringan tubuh, terutama otot, jaringan adiposa, dan hati.
Insulin Meningkatkan Pengambilan dan Metabolisme Glukosa di Otot
Selama sebagian besar waktu dalam sehari, jaringan otot tidak bergantung pada glukosa, melainkan pada asam lemak sebagai sumber energinya. Alasan utama ketergantungan ini adalah karena membran otot dalam keadaan istirahat hanya sedikit permeabel terhadap glukosa, kecuali jika serabut otot dirangsang oleh insulin. Di antara waktu makan, jumlah insulin yang disekresikan terlalu sedikit untuk meningkatkan masuknya glukosa ke dalam sel otot secara bermakna.
Namun, terdapat dua keadaan ketika otot menggunakan glukosa dalam jumlah besar. Keadaan pertama adalah selama aktivitas fisik sedang hingga berat. Pada kondisi ini, penggunaan glukosa tidak memerlukan insulin dalam jumlah besar karena kontraksi otot meningkatkan translokasi glucose transporter 4 (GLUT4) dari tempat penyimpanan intraseluler ke membran sel, yang selanjutnya mempermudah difusi glukosa ke dalam sel.
Keadaan kedua adalah selama beberapa jam setelah makan. Pada saat ini, konsentrasi glukosa darah tinggi dan pankreas mensekresikan insulin dalam jumlah besar. Insulin tambahan tersebut menyebabkan transport glukosa secara cepat ke dalam sel otot sehingga selama periode ini sel otot lebih memilih menggunakan glukosa daripada asam lemak sebagai sumber energi, sebagaimana akan dibahas kemudian.
Penyimpanan Glikogen di Otot
Apabila otot tidak digunakan untuk berolahraga setelah makan, tetapi glukosa tetap ditransportasikan ke dalam sel otot dalam jumlah melimpah, sebagian besar glukosa tersebut tidak digunakan sebagai energi, melainkan disimpan dalam bentuk glikogen otot hingga mencapai konsentrasi sekitar 2% hingga 3%. Glikogen ini kemudian dapat digunakan oleh otot sebagai sumber energi di kemudian hari. Glikogen sangat berguna selama periode singkat kebutuhan energi yang sangat tinggi pada otot, bahkan dapat menyediakan lonjakan energi anaerob selama beberapa menit melalui pemecahan glikogen secara glikolitik menjadi asam laktat, yang dapat berlangsung meskipun tanpa adanya oksigen.
Efek Kuantitatif Insulin dalam Mempermudah Transport Glukosa Melalui Membran Sel Otot
Gambar 79-4. Pengaruh insulin dalam meningkatkan konsentrasi glukosa di dalam sel otot. Perhatikan bahwa tanpa adanya insulin (kontrol), konsentrasi glukosa intraseluler tetap mendekati nol meskipun konsentrasi glukosa ekstraseluler tinggi. (Data dari Eisenstein AB: The Biochemical Aspects of Hormone Action. Boston: Little, Brown, 1964.)
Efek kuantitatif insulin dalam mempermudah transport glukosa melalui membran sel otot ditunjukkan oleh hasil percobaan pada Gambar 79-4.
Kurva bawah yang diberi label "kontrol" menunjukkan konsentrasi glukosa bebas yang diukur di dalam sel. Terlihat bahwa konsentrasi glukosa intraseluler tetap hampir nol meskipun konsentrasi glukosa ekstraseluler meningkat hingga mencapai 750 mg/100 ml. Sebaliknya, kurva yang diberi label "insulin" menunjukkan bahwa konsentrasi glukosa intraseluler meningkat hingga sekitar 400 mg/100 ml setelah penambahan insulin. Dengan demikian, jelas bahwa insulin mampu meningkatkan laju transport glukosa ke dalam sel otot yang sedang beristirahat sedikitnya 15 kali lipat.
Insulin Meningkatkan Pengambilan, Penyimpanan, dan Pemanfaatan Glukosa oleh Hati
Salah satu efek insulin yang paling penting adalah menyebabkan sebagian besar glukosa yang diserap setelah makan segera disimpan di hati dalam bentuk glikogen. Kemudian, di antara waktu makan, ketika makanan tidak tersedia dan konsentrasi glukosa darah mulai menurun, sekresi insulin juga segera menurun. Glikogen hati kemudian dipecah kembali menjadi glukosa yang dilepaskan ke dalam darah untuk mencegah konsentrasi glukosa darah turun terlalu rendah.
Mekanisme insulin dalam meningkatkan pengambilan dan penyimpanan glukosa di hati melibatkan beberapa langkah yang berlangsung hampir bersamaan:
- Insulin menginaktivasi fosforilase hati, yaitu enzim utama yang memecah glikogen hati menjadi glukosa. Inaktivasi ini mencegah pemecahan glikogen yang telah disimpan di dalam sel hati.
- Insulin meningkatkan pengambilan glukosa dari darah oleh sel hati dengan meningkatkan aktivitas enzim glukokinase, yaitu salah satu enzim yang mengkatalisis fosforilasi awal glukosa setelah berdifusi ke dalam sel hati. Setelah mengalami fosforilasi, glukosa akan terperangkap sementara di dalam sel hati karena glukosa terfosforilasi tidak dapat berdifusi kembali melewati membran sel.
- Insulin meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang berperan dalam sintesis glikogen, terutama glikogen sintase. Enzim ini bertanggung jawab terhadap polimerisasi unit-unit monosakarida menjadi molekul glikogen.
Efek keseluruhan dari seluruh proses tersebut adalah meningkatnya jumlah glikogen di hati. Kandungan glikogen hati dapat meningkat hingga sekitar 5% sampai 6% dari massa hati, yang setara dengan hampir 100 gram glikogen yang tersimpan di seluruh hati.
Glukosa Dilepaskan dari Hati di Antara Waktu Makan
Ketika kadar glukosa darah mulai menurun di antara waktu makan, beberapa peristiwa terjadi sehingga hati melepaskan kembali glukosa ke dalam sirkulasi darah:
- Penurunan kadar glukosa darah menyebabkan pankreas mengurangi sekresi insulin.
- Berkurangnya insulin membalikkan seluruh efek yang sebelumnya mendukung penyimpanan glikogen sehingga sintesis glikogen di hati hampir sepenuhnya berhenti dan pengambilan glukosa dari darah oleh hati juga terhenti.
- Kekurangan insulin, bersama dengan peningkatan glukagon yang akan dibahas kemudian, mengaktifkan enzim fosforilase yang memecah glikogen menjadi glukosa fosfat.
- Enzim glukosa fosfatase, yang sebelumnya dihambat oleh insulin, kini diaktifkan akibat berkurangnya insulin sehingga gugus fosfat dipisahkan dari glukosa. Hal ini memungkinkan glukosa bebas berdifusi kembali ke dalam darah.
Dengan demikian, hati mengambil glukosa dari darah ketika glukosa tersedia dalam jumlah berlebih setelah makan, kemudian mengembalikannya ke dalam darah ketika konsentrasi glukosa darah menurun di antara waktu makan. Dalam keadaan normal, sekitar 60% glukosa dari makanan disimpan dengan cara ini di dalam hati dan kemudian dilepaskan kembali pada waktu berikutnya.
Insulin Meningkatkan Konversi Kelebihan Glukosa Menjadi Asam Lemak dan Menghambat Glukoneogenesis di Hati
Ketika jumlah glukosa yang masuk ke dalam sel hati melebihi kapasitas penyimpanan sebagai glikogen atau kebutuhan metabolisme hepatosit, insulin merangsang konversi seluruh kelebihan glukosa tersebut menjadi asam lemak. Asam lemak ini kemudian dikemas sebagai trigliserida dalam very low density lipoproteins (VLDL), diangkut melalui darah menuju jaringan adiposa, dan disimpan sebagai lemak.
Insulin juga menghambat glukoneogenesis, terutama dengan menurunkan jumlah dan aktivitas enzim hati yang diperlukan untuk proses tersebut. Selain itu, sebagian efek ini juga disebabkan oleh kemampuan insulin mengurangi pelepasan asam amino dari otot dan jaringan ekstrahepatik lainnya, sehingga mengurangi ketersediaan prekursor yang diperlukan untuk glukoneogenesis. Fenomena ini akan dibahas lebih lanjut pada bagian mengenai pengaruh insulin terhadap metabolisme protein.
Tidak Adanya Pengaruh Insulin terhadap Pengambilan dan Pemanfaatan Glukosa oleh Otak
Otak sangat berbeda dengan sebagian besar jaringan tubuh lainnya karena insulin hanya memiliki sedikit pengaruh terhadap pengambilan maupun pemanfaatan glukosa. Sebaliknya, sebagian besar sel otak bersifat permeabel terhadap glukosa sehingga dapat menggunakan glukosa tanpa memerlukan perantaraan insulin.
Sel-sel otak juga berbeda dari sebagian besar sel tubuh lainnya karena dalam keadaan normal hampir hanya menggunakan glukosa sebagai sumber energi dan hanya dengan sulit dapat menggunakan substrat energi lain, seperti lemak. Oleh karena itu, kadar glukosa darah harus selalu dipertahankan di atas tingkat kritis. Hal ini merupakan salah satu fungsi terpenting sistem pengaturan glukosa darah. Ketika kadar glukosa darah turun terlalu rendah, yaitu sekitar 20 hingga 50 mg/100 ml, akan timbul gejala syok hipoglikemik yang ditandai dengan peningkatan iritabilitas sistem saraf secara progresif, yang dapat berkembang menjadi pingsan, kejang, bahkan koma.
Pengaruh Insulin terhadap Metabolisme Karbohidrat pada Sel Lain
Insulin meningkatkan transport glukosa ke dalam dan pemanfaatan glukosa oleh sebagian besar sel tubuh lainnya, kecuali sebagian besar sel otak sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya, melalui mekanisme yang sama seperti pada sel otot. Pada sel adiposa, transport glukosa terutama menyediakan substrat untuk pembentukan bagian gliserol dari molekul lemak. Dengan demikian, secara tidak langsung insulin meningkatkan penyimpanan lemak di dalam sel-sel tersebut.
PENGARUH INSULIN TERHADAP METABOLISME LEMAK
Meskipun tidak sejelas efek akut insulin terhadap metabolisme karbohidrat, pengaruh insulin terhadap metabolisme lemak dalam jangka panjang sama pentingnya. Dampak jangka panjang kekurangan insulin yang paling nyata adalah terjadinya aterosklerosis berat, yang sering berujung pada infark miokard, stroke serebral, dan berbagai kejadian vaskular lainnya.
Sebelum membahas hal tersebut lebih lanjut, terlebih dahulu akan dibahas efek akut insulin terhadap metabolisme lemak.
Insulin Meningkatkan Sintesis dan Penyimpanan Lemak
Insulin memiliki beberapa efek yang menyebabkan penyimpanan lemak di jaringan adiposa. Pertama, insulin meningkatkan pemanfaatan glukosa oleh sebagian besar jaringan tubuh, sehingga secara otomatis mengurangi penggunaan lemak sebagai sumber energi dan dengan demikian menghemat cadangan lemak. Selain itu, insulin juga merangsang sintesis asam lemak, terutama ketika karbohidrat yang dikonsumsi melebihi kebutuhan energi saat itu sehingga tersedia substrat untuk pembentukan lemak.
Hampir seluruh sintesis asam lemak ini berlangsung di dalam sel hati, kemudian asam lemak tersebut diangkut dari hati melalui lipoprotein dalam darah menuju sel adiposa untuk disimpan. Faktor-faktor berikut menyebabkan peningkatan sintesis asam lemak di hati:
- Insulin meningkatkan transport glukosa ke dalam sel hati. Setelah konsentrasi glikogen hati mencapai sekitar 5% hingga 6%, sintesis glikogen lebih lanjut akan terhambat. Seluruh glukosa tambahan yang masuk ke dalam sel hati kemudian tersedia untuk pembentukan lemak. Glukosa mula-mula dipecah menjadi piruvat melalui jalur glikolisis, kemudian piruvat diubah menjadi asetil koenzim A (asetil-KoA), yaitu substrat utama untuk sintesis asam lemak.
- Kelebihan ion sitrat dan isositrat terbentuk melalui siklus asam sitrat ketika glukosa digunakan secara berlebihan sebagai sumber energi. Ion-ion tersebut secara langsung mengaktifkan enzim asetil-KoA karboksilase, yaitu enzim yang diperlukan untuk mengkarboksilasi asetil-KoA menjadi malonil-KoA, tahap pertama dalam sintesis asam lemak.
- Sebagian besar asam lemak kemudian disintesis di dalam hati dan digunakan untuk membentuk trigliserida, yaitu bentuk utama penyimpanan lemak. Trigliserida ini dilepaskan dari sel hati ke dalam darah sebagai bagian dari lipoprotein. Insulin mengaktifkan enzim lipoprotein lipase pada dinding kapiler jaringan adiposa, yang memecah kembali trigliserida menjadi asam lemak, suatu proses yang diperlukan agar asam lemak dapat diserap oleh sel adiposa. Di dalam sel adiposa, asam lemak tersebut kembali diubah menjadi trigliserida dan disimpan.
Peran Insulin dalam Penyimpanan Lemak di Sel Adiposa
Insulin memiliki dua efek penting lainnya yang diperlukan untuk penyimpanan lemak di dalam sel adiposa:
- Insulin menghambat kerja hormone-sensitive lipase. Lipase ini merupakan enzim yang menghidrolisis trigliserida yang telah tersimpan di dalam sel lemak. Oleh karena itu, pelepasan asam lemak dari jaringan adiposa ke dalam sirkulasi darah menjadi terhambat.
- Insulin meningkatkan transport glukosa melalui membran sel menuju sel lemak dengan mekanisme yang sama seperti pada sel otot. Sebagian glukosa tersebut digunakan untuk mensintesis sejumlah kecil asam lemak. Namun yang lebih penting, glukosa juga menghasilkan sejumlah besar α-gliserol fosfat. Senyawa ini menyediakan gliserol yang akan berikatan dengan asam lemak untuk membentuk trigliserida, yaitu bentuk penyimpanan lemak di dalam sel adiposa. Oleh karena itu, ketika insulin tidak tersedia, bahkan penyimpanan sejumlah besar asam lemak yang diangkut dari hati melalui lipoprotein hampir sepenuhnya terhambat.
Kekurangan Insulin Meningkatkan Penggunaan Lemak sebagai Sumber Energi
Semua aspek pemecahan lemak dan pemanfaatannya sebagai sumber energi meningkat secara nyata ketika insulin tidak tersedia. Peningkatan ini sebenarnya juga terjadi secara normal di antara waktu makan ketika sekresi insulin berada pada tingkat minimal, tetapi menjadi sangat berat pada penderita diabetes melitus ketika sekresi insulin hampir tidak ada.
Kekurangan Insulin Menyebabkan Lipolisis Lemak Simpanan dan Pelepasan Asam Lemak Bebas
Tanpa adanya insulin, seluruh efek insulin yang sebelumnya mendorong penyimpanan lemak akan berbalik arah. Efek yang paling penting adalah aktivasi kuat enzim hormone-sensitive lipase di dalam sel lemak. Aktivasi ini menyebabkan hidrolisis trigliserida yang tersimpan sehingga melepaskan sejumlah besar asam lemak dan gliserol ke dalam sirkulasi darah. Akibatnya, konsentrasi asam lemak bebas dalam plasma mulai meningkat hanya dalam beberapa menit. Asam lemak bebas tersebut kemudian menjadi substrat energi utama yang digunakan oleh hampir seluruh jaringan tubuh, kecuali otak.
Gambar 79-5 memperlihatkan pengaruh tidak adanya insulin terhadap konsentrasi asam lemak bebas, glukosa, dan asam asetoasetat dalam plasma. Perhatikan bahwa segera setelah pankreas diangkat, konsentrasi asam lemak bebas dalam plasma mulai meningkat, bahkan lebih cepat daripada peningkatan konsentrasi glukosa.
Kekurangan Insulin Meningkatkan Konsentrasi Kolesterol dan Fosfolipid Plasma
Peningkatan asam lemak bebas dalam plasma akibat kekurangan insulin juga mendorong hati mengubah sebagian asam lemak tersebut menjadi fosfolipid dan kolesterol, dua produk utama metabolisme lemak. Kedua zat ini, bersama trigliserida berlebih yang juga dibentuk di hati, kemudian dilepaskan ke dalam darah sebagai bagian dari lipoprotein. Dalam beberapa keadaan, kadar lipoprotein plasma dapat meningkat hingga tiga kali lipat tanpa adanya insulin, sehingga konsentrasi total lipid plasma mencapai beberapa persen dibandingkan nilai normal sekitar 0,6%. Konsentrasi lipid yang tinggi ini, terutama kolesterol, mempercepat perkembangan aterosklerosis pada penderita diabetes berat.
Penggunaan Lemak Berlebihan akibat Kekurangan Insulin Menyebabkan Ketosis dan Asidosis
Kekurangan insulin juga menyebabkan terbentuknya asam asetoasetat dalam jumlah berlebihan di dalam sel hati. Tanpa insulin, tetapi dengan adanya kelebihan asam lemak di dalam sel hati, mekanisme transport karnitin yang membawa asam lemak ke dalam mitokondria menjadi semakin aktif. Di dalam mitokondria, oksidasi beta (beta oxidation) asam lemak berlangsung dengan sangat cepat sehingga menghasilkan asetil koenzim A (asetil-KoA) dalam jumlah yang sangat besar. Sebagian besar kelebihan asetil-KoA ini kemudian mengalami kondensasi membentuk asam asetoasetat yang selanjutnya dilepaskan ke dalam sirkulasi darah. Sebagian besar asam asetoasetat ini akan masuk ke jaringan perifer, dikonversi kembali menjadi asetil-KoA, dan digunakan sebagai sumber energi sebagaimana mestinya.
Pada saat yang sama, tidak adanya insulin juga menurunkan pemanfaatan asam asetoasetat di jaringan perifer. Akibatnya, begitu banyak asam asetoasetat yang dilepaskan dari hati sehingga tidak seluruhnya dapat dimetabolisme oleh jaringan. Seperti diperlihatkan pada Gambar 79-5, konsentrasi asam asetoasetat meningkat selama beberapa hari setelah sekresi insulin berhenti, bahkan dapat mencapai 10 mEq/L atau lebih, yang merupakan keadaan asidosis cairan tubuh yang berat.
Sebagaimana dijelaskan pada Bab 69, sebagian asam asetoasetat juga diubah menjadi asam β-hidroksibutirat dan aseton. Kedua zat tersebut, bersama asam asetoasetat, disebut badan keton (ketone bodies), dan keberadaannya dalam jumlah besar di dalam cairan tubuh disebut ketosis. Seperti akan dibahas kemudian, pada diabetes berat, asam asetoasetat dan asam β-hidroksibutirat dapat menyebabkan asidosis berat dan koma yang dapat berakhir dengan kematian.
PENGARUH INSULIN TERHADAP METABOLISME PROTEIN DAN PERTUMBUHAN
Insulin Meningkatkan Sintesis dan Penyimpanan Protein
Protein, karbohidrat, dan lemak disimpan di dalam jaringan selama beberapa jam setelah makan ketika nutrien tersedia dalam jumlah berlebih di dalam sirkulasi darah. Proses penyimpanan ini memerlukan insulin. Mekanisme insulin dalam meningkatkan penyimpanan protein belum dipahami sebaik mekanisme penyimpanan glukosa maupun lemak. Beberapa fakta yang telah diketahui adalah sebagai berikut.
Baca Juga: Lighten PDF Converter OCR 6.1.1 Full Version
- Insulin merangsang transport berbagai asam amino ke dalam sel. Di antara asam amino yang paling kuat ditransportasikan adalah valin, leusin, isoleusin, tirosin, dan fenilalanin. Dengan demikian, insulin memiliki kemampuan yang sama dengan hormon pertumbuhan dalam meningkatkan pengambilan asam amino oleh sel. Akan tetapi, jenis asam amino yang dipengaruhi oleh kedua hormon tersebut tidak selalu sama.
- Insulin meningkatkan proses translasi messenger RNA sehingga terbentuk protein baru. Insulin mengaktifkan mesin ribosom, sedangkan tanpa insulin ribosom hampir berhenti bekerja, seolah-olah insulin berfungsi sebagai mekanisme "hidup-mati" (on-off).
- Dalam jangka waktu yang lebih panjang, insulin juga meningkatkan laju transkripsi urutan gen DNA tertentu di dalam inti sel sehingga menghasilkan lebih banyak RNA dan meningkatkan sintesis protein lebih lanjut, terutama berbagai enzim yang berperan dalam penyimpanan karbohidrat, lemak, dan protein.
- Insulin menghambat katabolisme protein sehingga menurunkan laju pelepasan asam amino dari sel, terutama dari sel otot. Efek ini diduga terjadi karena insulin mengurangi degradasi normal protein oleh lisosom sel.
- Di hati, insulin menurunkan laju glukoneogenesis dengan mengurangi aktivitas enzim-enzim yang mendukung proses tersebut. Karena substrat utama glukoneogenesis adalah asam amino plasma, penghambatan glukoneogenesis ini mempertahankan asam amino tetap berada dalam cadangan protein tubuh.
Secara keseluruhan, insulin meningkatkan pembentukan protein sekaligus mencegah degradasinya.
Kekurangan Insulin Menyebabkan Deplesi Protein dan Peningkatan Asam Amino Plasma
Hampir seluruh proses penyimpanan protein berhenti ketika insulin tidak tersedia. Katabolisme protein meningkat, sintesis protein terhenti, dan sejumlah besar asam amino dilepaskan ke dalam plasma. Konsentrasi asam amino plasma meningkat secara bermakna, dan sebagian besar kelebihan asam amino tersebut digunakan secara langsung sebagai sumber energi atau sebagai substrat glukoneogenesis. Degradasi asam amino ini juga menyebabkan peningkatan ekskresi urea melalui urin. Kehilangan protein yang terjadi merupakan salah satu akibat paling berat dari diabetes melitus berat. Kondisi ini dapat menyebabkan kelemahan yang sangat berat serta berbagai gangguan fungsi organ.
Insulin dan Hormon Pertumbuhan Bekerja Secara Sinergis untuk Meningkatkan Pertumbuhan
Karena insulin diperlukan untuk sintesis protein, hormon ini sama pentingnya dengan hormon pertumbuhan dalam menunjang pertumbuhan hewan. Seperti diperlihatkan pada Gambar 79-6, tikus yang menjalani pankreatektomi dan hipofisektomi tanpa terapi pengganti hampir tidak mengalami pertumbuhan sama sekali. Selain itu, pemberian hormon pertumbuhan saja atau insulin saja hampir tidak menghasilkan pertumbuhan. Sebaliknya, kombinasi kedua hormon tersebut menghasilkan pertumbuhan yang sangat nyata.
Dengan demikian, kedua hormon tersebut tampaknya bekerja secara sinergis dalam mendukung pertumbuhan, dengan masing-masing menjalankan fungsi yang berbeda. Sebagian kecil kebutuhan akan kedua hormon ini mungkin disebabkan oleh kenyataan bahwa masing-masing hormon meningkatkan pengambilan kelompok asam amino yang berbeda ke dalam sel, sementara seluruh asam amino tersebut diperlukan untuk pertumbuhan.
MEKANISME SEKRESI INSULIN
Gambar 79-7 memperlihatkan mekanisme dasar sekresi insulin oleh sel beta pankreas sebagai respons terhadap peningkatan konsentrasi glukosa darah, yang merupakan pengendali utama sekresi insulin.
Sel beta memiliki sejumlah besar transporter glukosa yang memungkinkan laju masuknya glukosa sebanding dengan konsentrasi glukosa darah dalam kisaran fisiologis. Setelah masuk ke dalam sel, glukosa difosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzim glukokinase. Fosforilasi ini tampaknya merupakan tahap pembatas laju metabolisme glukosa di dalam sel beta dan dianggap sebagai mekanisme utama pengindraan glukosa serta penyesuaian jumlah insulin yang disekresikan terhadap kadar glukosa darah.
Selanjutnya, glukosa-6-fosfat dioksidasi membentuk adenosina trifosfat (ATP), yang menghambat kanal kalium sensitif ATP pada sel. Penutupan kanal kalium menyebabkan depolarisasi membran sel sehingga membuka kanal kalsium bergantung tegangan yang peka terhadap perubahan potensial membran. Masuknya ion kalsium kemudian merangsang fusi vesikel yang berisi insulin dengan membran sel dan menyebabkan sekresi insulin ke dalam cairan ekstraseluler melalui eksositosis.
Nutrien lain, seperti beberapa jenis asam amino, juga dapat dimetabolisme oleh sel beta untuk meningkatkan kadar ATP intraseluler dan merangsang sekresi insulin. Beberapa hormon, seperti glukagon, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP atau gastric inhibitory peptide), dan asetilkolin, meningkatkan kadar kalsium intraseluler melalui jalur pensinyalan lain sehingga memperkuat efek glukosa, meskipun tidak memberikan pengaruh besar terhadap sekresi insulin apabila glukosa tidak tersedia. Sebaliknya, hormon lain, termasuk somatostatin dan norepinefrin melalui aktivasi reseptor α-adrenergik, menghambat eksositosis insulin.
Obat golongan sulfonilurea merangsang sekresi insulin dengan berikatan pada kanal kalium sensitif ATP dan menghambat aktivitasnya. Mekanisme ini menimbulkan depolarisasi membran yang memicu sekresi insulin sehingga obat-obatan tersebut bermanfaat untuk merangsang sekresi insulin pada pasien diabetes tipe 2, sebagaimana akan dibahas kemudian. Tabel 79-1 merangkum beberapa faktor yang dapat meningkatkan maupun menurunkan sekresi insulin.
PENGENDALIAN SEKRESI INSULIN
Pada masa lalu diyakini bahwa sekresi insulin hampir sepenuhnya dikendalikan oleh konsentrasi glukosa dalam darah. Namun, seiring bertambahnya pemahaman mengenai fungsi metabolik insulin pada metabolisme protein dan lemak, menjadi jelas bahwa asam amino darah dan berbagai faktor lainnya juga berperan penting dalam mengatur sekresi insulin (lihat Tabel 79-1).
TABEL 79-1 Faktor dan Kondisi yang Meningkatkan atau Menurunkan Sekresi Insulin
| Meningkatkan Sekresi Insulin | Menurunkan Sekresi Insulin |
|---|---|
| Peningkatan kadar glukosa darah | Penurunan kadar glukosa darah |
| Peningkatan kadar asam lemak bebas dalam darah | Puasa |
| Peningkatan kadar asam amino dalam darah | Somatostatin |
| Hormon saluran cerna (gastrin, cholecystokinin, secretin, glucose-dependent insulinotropic peptide, glucagon-like peptide-1) | Aktivitas α-adrenergik |
| Glukagon, hormon pertumbuhan, kortisol | Leptin |
| Stimulasi parasimpatis; asetilkolin | |
| Stimulasi β-adrenergik | |
| Resistensi insulin; obesitas | |
| Obat golongan sulfonilurea (gliburid, tolbutamid) |
Peningkatan Glukosa Darah Merangsang Sekresi Insulin
Gambar 79-8. Peningkatan konsentrasi insulin plasma setelah terjadi peningkatan mendadak kadar glukosa darah menjadi dua hingga tiga kali lipat dari kisaran normal. Perhatikan adanya lonjakan awal yang cepat pada konsentrasi insulin, kemudian diikuti peningkatan yang tertunda tetapi lebih tinggi dan terus berlanjut, dimulai sekitar 15 hingga 20 menit kemudian.
Pada kadar glukosa darah puasa normal, yaitu sekitar 80 hingga 90 mg/100 ml, laju sekresi insulin berada pada tingkat minimal, sekitar 25 ng/menit/kg berat badan, yaitu kadar yang hanya memiliki aktivitas fisiologis ringan.
Apabila konsentrasi glukosa darah tiba-tiba meningkat menjadi dua hingga tiga kali nilai normal dan dipertahankan pada tingkat tersebut, sekresi insulin akan meningkat secara nyata melalui dua tahap, sebagaimana ditunjukkan oleh perubahan konsentrasi insulin plasma pada Gambar 79-8.
- Konsentrasi insulin plasma meningkat hampir sepuluh kali lipat dalam waktu 3 hingga 5 menit setelah kenaikan akut glukosa darah. Peningkatan ini terjadi akibat pelepasan segera insulin yang telah terbentuk sebelumnya dari sel beta pulau Langerhans. Namun, laju sekresi awal yang tinggi ini tidak dapat dipertahankan. Dalam 5 hingga 10 menit berikutnya, konsentrasi insulin menurun hingga sekitar setengah jalan kembali menuju nilai normal.
- Mulai sekitar menit ke-15, sekresi insulin kembali meningkat dan mencapai keadaan stabil baru dalam waktu 2 hingga 3 jam. Pada fase ini, laju sekresi biasanya bahkan lebih tinggi daripada fase pertama. Sekresi tersebut berasal dari pelepasan tambahan insulin yang telah terbentuk sebelumnya serta aktivasi sistem enzim yang mensintesis dan melepaskan insulin baru dari sel.
Hubungan Umpan Balik antara Konsentrasi Glukosa Darah dan Laju Sekresi Insulin
Ketika konsentrasi glukosa darah meningkat di atas 100 mg/100 ml darah, sekresi insulin meningkat dengan cepat, mencapai puncak sekitar 10 hingga 25 kali tingkat basal pada konsentrasi glukosa darah antara 400 dan 600 mg/100 ml, seperti diperlihatkan pada Gambar 79-9. Dengan demikian, peningkatan sekresi insulin sebagai respons terhadap rangsangan glukosa sangat mencolok, baik dari segi kecepatan maupun tingginya tingkat sekresi yang dicapai.
Selain itu, penghentian sekresi insulin berlangsung hampir sama cepatnya, yaitu dalam waktu 3 hingga 5 menit setelah konsentrasi glukosa darah kembali turun ke tingkat puasa.
Respons sekresi insulin terhadap peningkatan konsentrasi glukosa darah ini merupakan mekanisme umpan balik yang sangat penting dalam mengatur konsentrasi glukosa darah. Artinya, setiap peningkatan glukosa darah akan meningkatkan sekresi insulin, dan insulin selanjutnya meningkatkan laju transpor glukosa ke dalam hati, otot, dan sel-sel lain, sehingga konsentrasi glukosa darah kembali menurun menuju nilai normal.
Faktor Lain yang Merangsang Sekresi Insulin
Asam Amino
Beberapa asam amino memiliki efek yang serupa dengan kelebihan glukosa darah dalam merangsang sekresi insulin. Asam amino yang paling kuat efeknya adalah arginin dan lisin. Namun, efek ini berbeda dari stimulasi oleh glukosa sebagai berikut. Asam amino yang diberikan tanpa disertai peningkatan glukosa darah hanya menyebabkan sedikit peningkatan sekresi insulin. Sebaliknya, apabila diberikan bersamaan dengan peningkatan konsentrasi glukosa darah, sekresi insulin yang dipicu oleh glukosa dapat meningkat hingga dua kali lipat akibat adanya kelebihan asam amino tersebut. Dengan demikian, asam amino sangat memperkuat efek rangsangan glukosa terhadap sekresi insulin.
Rangsangan sekresi insulin oleh asam amino penting karena insulin selanjutnya meningkatkan transpor asam amino ke dalam sel-sel jaringan serta pembentukan protein di dalam sel. Dengan kata lain, insulin berperan penting dalam pemanfaatan kelebihan asam amino sebagaimana perannya dalam pemanfaatan karbohidrat.
Hormon Gastrointestinal
Campuran beberapa hormon gastrointestinal penting, yaitu gastrin, sekretin, kolesistokinin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), dan glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), dapat menyebabkan peningkatan sedang pada sekresi insulin. Dua hormon terakhir, yaitu GLP-1 dan GIP, tampaknya merupakan yang paling poten dan sering disebut sebagai incretin karena meningkatkan laju pelepasan insulin dari sel beta pankreas sebagai respons terhadap peningkatan glukosa plasma. Hormon-hormon ini juga menghambat sekresi glukagon dari sel alfa pulau Langerhans.
Hormon-hormon tersebut dilepaskan di saluran cerna setelah seseorang mengonsumsi makanan. Selanjutnya, hormon-hormon ini menyebabkan peningkatan insulin darah yang bersifat "antisipatif" sebagai persiapan terhadap penyerapan glukosa dan asam amino dari makanan. Secara umum, hormon gastrointestinal bekerja dengan cara yang sama seperti asam amino, yaitu meningkatkan sensitivitas respons insulin terhadap peningkatan glukosa darah sehingga hampir menggandakan laju sekresi insulin ketika kadar glukosa darah meningkat. Sebagaimana akan dibahas kemudian dalam bab ini, beberapa obat telah dikembangkan untuk meniru atau meningkatkan kerja incretin dalam pengobatan diabetes melitus.
Baca Juga: [Buku Bahasa Indonesia] Cosmos - Carl Sagan
Hormon Lain dan Sistem Saraf Otonom
Hormon lain yang secara langsung meningkatkan sekresi insulin atau memperkuat efek rangsangan glukosa terhadap sekresi insulin meliputi glukagon, hormon pertumbuhan, kortisol, serta dalam derajat yang lebih kecil progesteron dan estrogen. Pentingnya efek stimulasi hormon-hormon ini adalah bahwa sekresi berkepanjangan dalam jumlah besar dari salah satu hormon tersebut kadang-kadang dapat menyebabkan kelelahan sel beta pulau Langerhans sehingga meningkatkan risiko terjadinya diabetes melitus. Memang, diabetes sering terjadi pada orang yang menerima dosis pemeliharaan farmakologis yang tinggi dari beberapa hormon tersebut. Diabetes terutama sering dijumpai pada penderita gigantisme atau akromegali yang memiliki tumor penghasil hormon pertumbuhan, serta pada individu yang kelenjar adrenalnya menghasilkan glukokortikoid secara berlebihan.
Pulau-pulau pankreas dipersarafi secara kaya oleh saraf simpatis dan parasimpatis. Rangsangan saraf parasimpatis ke pankreas dapat meningkatkan sekresi insulin pada keadaan hiperglikemia, sedangkan rangsangan saraf simpatis dapat meningkatkan sekresi glukagon dan menurunkan sekresi insulin pada keadaan hipoglikemia. Konsentrasi glukosa diduga dideteksi oleh neuron khusus di hipotalamus dan batang otak, serta oleh sel-sel pendeteksi glukosa di lokasi perifer seperti hati.
Comments (0)