BAB 78 
Hormon Adrenokortikal
Dua kelenjar adrenal, yang masing-masing berbobot sekitar 4 gram, terletak pada kutub superior kedua ginjal. Seperti diperlihatkan pada Gambar 78-1, setiap kelenjar terdiri atas dua bagian utama, yaitu medula adrenal dan korteks adrenal. Medula adrenal, yang merupakan sekitar 20% bagian sentral kelenjar, secara fungsional berhubungan dengan sistem saraf simpatis. Medula adrenal menyekresikan hormon epinefrin dan norepinefrin sebagai respons terhadap rangsangan simpatis. Hormon-hormon ini kemudian menimbulkan efek yang hampir sama dengan stimulasi langsung saraf simpatis di seluruh bagian tubuh. Hormon-hormon tersebut beserta efeknya dibahas secara rinci pada Bab 61 dalam kaitannya dengan sistem saraf simpatis.
Korteks adrenal menyekresikan kelompok hormon yang sama sekali berbeda, yang disebut kortikosteroid. Semua hormon ini disintesis dari steroid kolesterol dan memiliki rumus kimia yang serupa. Namun, perbedaan kecil pada struktur molekulnya menghasilkan berbagai fungsi yang berbeda tetapi sangat penting.
KORTIKOSTEROID: MINERALOKORTIKOID, GLUKOKORTIKOID, DAN ANDROGEN
Dua jenis utama hormon adrenokortikal, yaitu mineralokortikoid dan glukokortikoid, disekresikan oleh korteks adrenal. Selain hormon-hormon tersebut, sejumlah kecil hormon seks juga disekresikan, terutama hormon androgenik, yang memberikan efek pada tubuh hampir sama dengan hormon seks pria testosteron. Dalam keadaan normal, hormon-hormon ini hanya memiliki arti fisiologis yang kecil. Namun, pada kelainan tertentu pada korteks adrenal, hormon tersebut dapat disekresikan dalam jumlah yang sangat besar, sebagaimana akan dibahas kemudian dalam bab ini, sehingga menimbulkan efek maskulinisasi.
Mineralokortikoid memperoleh namanya karena terutama memengaruhi elektrolit ("mineral") dalam cairan ekstraseluler, khususnya natrium dan kalium.
Glukokortikoid memperoleh namanya karena memiliki efek penting dalam meningkatkan konsentrasi glukosa darah. Selain itu, glukokortikoid juga memiliki efek terhadap metabolisme protein dan lemak yang sama pentingnya bagi fungsi tubuh seperti efeknya terhadap metabolisme karbohidrat.
Lebih dari 30 jenis steroid telah berhasil diisolasi dari korteks adrenal, tetapi dua di antaranya mempunyai arti yang sangat penting bagi fungsi endokrin normal tubuh manusia, yaitu aldosteron sebagai mineralokortikoid utama dan kortisol sebagai glukokortikoid utama.
SINTESIS DAN SEKRESI HORMON ADRENOKORTIKAL
Korteks Adrenal Memiliki Tiga Lapisan yang Berbeda
Gambar 78-1 menunjukkan bahwa korteks adrenal tersusun atas tiga lapisan yang relatif berbeda.
- Zona glomerulosa, merupakan lapisan sel tipis yang terletak tepat di bawah kapsul dan mencakup sekitar 15% dari korteks adrenal. Sel-sel pada lapisan ini merupakan satu-satunya sel di kelenjar adrenal yang mampu menyekresikan aldosteron dalam jumlah bermakna karena mengandung enzim aldosterone synthase, yang diperlukan untuk sintesis aldosteron. Sekresi sel-sel ini terutama dikendalikan oleh konsentrasi angiotensin II dan kalium dalam cairan ekstraseluler, yang keduanya merangsang sekresi aldosteron.
- Zona fasciculata, merupakan lapisan tengah sekaligus lapisan terluas, mencakup sekitar 75% dari korteks adrenal dan menyekresikan glukokortikoid kortisol serta kortikosteron, bersama sejumlah kecil androgen dan estrogen adrenal. Sekresi sel-sel pada lapisan ini sebagian besar dikendalikan oleh aksis hipotalamus-hipofisis melalui hormon adrenokortikotropik (adrenocorticotropic hormone, ACTH).
- Zona reticularis, merupakan lapisan terdalam korteks adrenal, menyekresikan androgen adrenal dehidroepiandrosteron dan androstenedion, serta sejumlah kecil estrogen dan beberapa glukokortikoid. ACTH juga mengatur sekresi sel-sel pada lapisan ini, meskipun faktor lain, seperti hormon perangsang androgen korteks yang dilepaskan oleh hipofisis, mungkin juga berperan. Namun demikian, mekanisme pengendalian produksi androgen adrenal masih jauh lebih sedikit dipahami dibandingkan mekanisme pengendalian glukokortikoid dan mineralokortikoid.
Sekresi aldosteron dan kortisol diatur melalui mekanisme yang berbeda. Faktor-faktor seperti angiotensin II, yang secara spesifik meningkatkan produksi aldosteron dan menyebabkan hipertrofi zona glomerulosa, tidak berpengaruh terhadap dua lapisan lainnya. Sebaliknya, faktor-faktor seperti ACTH, yang meningkatkan sekresi kortisol dan androgen adrenal serta menyebabkan hipertrofi zona fasciculata dan zona reticularis, hanya memberikan sedikit pengaruh terhadap zona glomerulosa.
Hormon Adrenokortikal Merupakan Steroid yang Berasal dari Kolesterol
Semua hormon steroid pada manusia, termasuk yang diproduksi oleh korteks adrenal, disintesis dari kolesterol. Walaupun sel-sel korteks adrenal mampu mensintesis sejumlah kecil kolesterol de novo dari asetat, sekitar 80% kolesterol yang digunakan untuk sintesis steroid berasal dari lipoprotein densitas rendah (low-density lipoproteins, LDL) dalam plasma sirkulasi. LDL, yang mengandung kolesterol dalam konsentrasi tinggi, berdifusi dari plasma ke dalam cairan interstisial dan berikatan dengan reseptor spesifik yang terdapat pada struktur yang disebut coated pits di membran sel adrenokortikal. Coated pits tersebut kemudian mengalami internalisasi melalui endositosis sehingga membentuk vesikel yang akhirnya berfusi dengan lisosom sel dan melepaskan kolesterol yang kemudian digunakan untuk sintesis hormon steroid adrenal.
Transport kolesterol ke dalam sel adrenal diatur oleh mekanisme umpan balik yang dapat mengubah secara nyata jumlah kolesterol yang tersedia untuk sintesis steroid. Sebagai contoh, ACTH, yang merangsang sintesis steroid adrenal, meningkatkan jumlah reseptor LDL pada sel adrenokortikal sekaligus meningkatkan aktivitas enzim yang melepaskan kolesterol dari LDL.
Setelah kolesterol memasuki sel, kolesterol akan dibawa ke mitokondria, tempat kolesterol dipecah oleh enzim kolesterol desmolase membentuk pregnenolon. Tahap ini merupakan langkah pembatas laju (rate-limiting step) dalam pembentukan steroid adrenal (Gambar 78-2).
Pada ketiga lapisan korteks adrenal, tahap awal sintesis steroid ini dirangsang oleh berbagai faktor yang mengendalikan sekresi produk hormon utamanya, yaitu aldosteron dan kortisol. Sebagai contoh, baik ACTH yang merangsang sekresi kortisol maupun angiotensin II yang merangsang sekresi aldosteron sama-sama meningkatkan konversi kolesterol menjadi pregnenolon.
Jalur Sintesis Steroid Adrenal
Gambar 78-2 memperlihatkan tahapan utama pembentukan produk steroid penting dari korteks adrenal, yaitu aldosteron, kortisol, dan androgen. Hampir seluruh tahapan ini berlangsung di dalam dua organel sel, yaitu mitokondria dan retikulum endoplasma, dengan beberapa tahap berlangsung di salah satu organel dan tahap lainnya berlangsung di organel yang lain. Setiap tahap dikatalisis oleh sistem enzim yang spesifik. Perubahan pada satu saja enzim dalam jalur ini dapat menyebabkan terbentuknya jenis hormon yang sangat berbeda beserta proporsi relatifnya. Sebagai contoh, aktivitas yang berubah pada hanya satu enzim dalam jalur ini dapat menyebabkan terbentuknya hormon seks yang bersifat maskulinisasi dalam jumlah sangat besar atau senyawa steroid lain yang secara normal tidak terdapat di dalam darah.
Rumus kimia aldosteron dan kortisol, yang masing-masing merupakan hormon mineralokortikoid dan glukokortikoid utama, ditunjukkan pada Gambar 78-2. Kortisol memiliki gugus keto oksigen pada atom karbon nomor 3 serta gugus hidroksil pada atom karbon nomor 11 dan 21. Mineralokortikoid aldosteron memiliki atom oksigen yang terikat pada atom karbon nomor 18.
Selain aldosteron dan kortisol, steroid lain yang memiliki aktivitas glukokortikoid, mineralokortikoid, atau keduanya, juga secara normal disekresikan dalam jumlah kecil oleh korteks adrenal. Selain itu, beberapa hormon steroid poten lain yang secara normal tidak dibentuk di kelenjar adrenal telah berhasil disintesis dan digunakan dalam berbagai bentuk terapi. Beberapa hormon kortikosteroid yang lebih penting, termasuk yang bersifat sintetis, adalah sebagai berikut sebagaimana diringkas dalam Tabel 78-1.
Mineralokortikoid
- Aldosteron (sangat poten; menyumbang sekitar 90% dari seluruh aktivitas mineralokortikoid)
- Deoksikortikosteron (potensinya sekitar 1/30 dibandingkan aldosteron, tetapi hanya disekresikan dalam jumlah yang sangat kecil)
- Kortikosteron (memiliki sedikit aktivitas mineralokortikoid)
- 9α-Fluorokortisol (sintetis; sedikit lebih poten daripada aldosteron)
- Kortisol (memiliki sedikit aktivitas mineralokortikoid, tetapi disekresikan dalam jumlah besar)
- Kortison (memiliki sedikit aktivitas mineralokortikoid)
Glukokortikoid
- Kortisol (sangat poten; menyumbang sekitar 95% dari seluruh aktivitas glukokortikoid)
- Kortikosteron (menyumbang sekitar 4% dari total aktivitas glukokortikoid, tetapi potensinya jauh lebih rendah dibandingkan kortisol)
- Kortison (hampir sama potennya dengan kortisol)
- Prednison (sintetis; empat kali lebih poten daripada kortisol)
- Metilprednison (sintetis; lima kali lebih poten daripada kortisol)
- Deksametason (sintetis; tiga puluh kali lebih poten daripada kortisol)
Dari daftar tersebut terlihat bahwa beberapa hormon dan steroid sintetis memiliki aktivitas glukokortikoid sekaligus mineralokortikoid. Hal yang sangat penting adalah bahwa kortisol secara normal juga memiliki aktivitas mineralokortikoid. Oleh karena itu, beberapa sindrom yang ditandai oleh sekresi kortisol berlebihan dapat menimbulkan efek mineralokortikoid yang bermakna, di samping efek glukokortikoidnya yang jauh lebih kuat.
Aktivitas glukokortikoid yang sangat kuat dari hormon sintetis deksametason, yang hampir tidak memiliki aktivitas mineralokortikoid, menjadikannya obat yang sangat penting untuk menghasilkan efek glukokortikoid yang spesifik.
Hormon Adrenokortikal Berikatan dengan Protein Plasma. Sekitar 90% hingga 95% kortisol dalam plasma berikatan dengan protein plasma, terutama suatu globulin yang disebut cortisol-binding globulin atau transcortin dan, dalam jumlah yang lebih kecil, dengan albumin. Tingginya derajat ikatan dengan protein plasma ini memperlambat eliminasi kortisol dari plasma. Oleh karena itu, kortisol memiliki waktu paruh yang relatif panjang, yaitu sekitar 60 hingga 90 menit. Hanya sekitar 60% aldosteron yang beredar berikatan dengan protein plasma, sedangkan sekitar 40% berada dalam bentuk bebas. Akibatnya, aldosteron memiliki waktu paruh yang relatif singkat, yaitu sekitar 20 menit. Hormon-hormon ini diangkut ke seluruh kompartemen cairan ekstraseluler dalam bentuk terikat maupun bebas.
Ikatan steroid adrenal dengan protein plasma dapat berfungsi sebagai cadangan yang mengurangi fluktuasi cepat konsentrasi hormon bebas, seperti yang terjadi pada kortisol selama periode stres singkat dan sekresi ACTH yang bersifat episodik. Fungsi cadangan ini juga membantu memastikan distribusi hormon adrenal yang relatif merata ke berbagai jaringan.
Hormon Adrenokortikal Dimetabolisme di Hati. Steroid adrenal terutama mengalami degradasi di hati dan dikonjugasikan terutama dengan asam glukuronat serta, dalam jumlah yang lebih kecil, dengan sulfat. Zat-zat hasil konjugasi ini tidak aktif dan tidak memiliki aktivitas mineralokortikoid maupun glukokortikoid. Sekitar 25% konjugat tersebut diekskresikan melalui empedu dan selanjutnya dikeluarkan bersama feses. Sisa konjugat yang dibentuk di hati masuk kembali ke sirkulasi, tetapi tidak berikatan dengan protein plasma, sangat mudah larut dalam plasma, sehingga mudah difiltrasi oleh ginjal dan diekskresikan melalui urin.
Penyakit hati secara nyata menurunkan laju inaktivasi hormon adrenokortikal, sedangkan penyakit ginjal mengurangi ekskresi konjugat yang tidak aktif.
Konsentrasi normal aldosteron dalam darah sekitar 6 nanogram (6 per satu miliar gram) per 100 mililiter darah, dengan laju sekresi rata-rata sekitar 150 μg/hari (0,15 mg/hari). Namun, konsentrasi aldosteron dalam darah sangat dipengaruhi oleh beberapa faktor, termasuk asupan natrium dan kalium dalam makanan.
Konsentrasi kortisol dalam darah rata-rata sekitar 12 μg/100 ml, dengan laju sekresi rata-rata 15 hingga 20 mg/hari. Namun, konsentrasi darah dan laju sekresi kortisol berfluktuasi sepanjang hari, meningkat pada pagi hari dan menurun pada malam hari, sebagaimana akan dibahas kemudian.
FUNGSI MINERALOKORTIKOID: ALDOSTERON
Defisiensi Mineralokortikoid Menyebabkan Kehilangan Natrium Klorida Ginjal yang Berat dan Hiperkalemia. Kehilangan total sekresi adrenokortikal dapat menyebabkan kematian dalam waktu 3 hingga 14 hari, kecuali pasien mendapatkan terapi garam intensif atau suntikan mineralokortikoid.
Tanpa mineralokortikoid, konsentrasi ion kalium dalam cairan ekstraseluler meningkat secara nyata, sedangkan natrium dan klorida dengan cepat hilang dari tubuh. Akibatnya, volume cairan ekstraseluler dan volume darah menurun secara drastis. Penurunan curah jantung segera terjadi dan berkembang menjadi keadaan menyerupai syok yang kemudian diikuti oleh kematian. Seluruh rangkaian kejadian ini dapat dicegah dengan pemberian aldosteron atau mineralokortikoid lainnya. Oleh karena itu, mineralokortikoid disebut sebagai komponen hormon adrenokortikal yang berperan sebagai penyelamat kehidupan pada fase akut. Namun demikian, glukokortikoid juga sama pentingnya karena memungkinkan tubuh bertahan terhadap dampak merusak dari stres fisik maupun mental yang terjadi secara berkala, sebagaimana akan dibahas lebih lanjut dalam bab ini.
Aldosteron Merupakan Mineralokortikoid Utama yang Disekresikan oleh Kelenjar Adrenal. Pada manusia, aldosteron menyumbang hampir 90% aktivitas mineralokortikoid dari sekresi korteks adrenal. Namun, kortisol sebagai glukokortikoid utama yang disekresikan oleh korteks adrenal juga memberikan kontribusi aktivitas mineralokortikoid yang bermakna. Aktivitas mineralokortikoid aldosteron sekitar 3000 kali lebih kuat dibandingkan kortisol, tetapi konsentrasi kortisol dalam plasma hampir 2000 kali lebih tinggi daripada aldosteron.
Kortisol juga dapat berikatan dengan reseptor mineralokortikoid dengan afinitas yang tinggi. Akan tetapi, sel epitel ginjal mengekspresikan enzim 11β-hydroxysteroid dehydrogenase tipe 2 (11β-HSD2), yang memiliki mekanisme untuk mencegah kortisol mengaktivasi reseptor mineralokortikoid. Salah satu mekanisme tersebut adalah mengubah kortisol menjadi kortison, yang tidak memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor mineralokortikoid.
Terdapat pula bukti bahwa 11β-HSD2 dapat memengaruhi keadaan redox (reduksi dan oksidasi) intraseluler sehingga mencegah kortisol mengaktivasi reseptor mineralokortikoid. Pada pasien dengan defisiensi genetik aktivitas 11β-HSD2, kortisol dapat menimbulkan efek mineralokortikoid yang bermakna. Kondisi ini disebut sindrom kelebihan mineralokortikoid semu (apparent mineralocorticoid excess syndrome, AME) karena pasien mengalami perubahan patofisiologis yang pada dasarnya sama dengan pasien yang mengalami kelebihan sekresi aldosteron, kecuali kadar aldosteron plasma pada pasien AME sangat rendah. Konsumsi licorice dalam jumlah besar, yang mengandung asam glisirretinat (glycyrrhetinic acid), juga dapat menyebabkan AME karena kemampuannya menghambat aktivitas enzim 11β-HSD2.
EFEK ALDOSTERON PADA GINJAL DAN SISTEM SIRKULASI
Aldosteron Meningkatkan Reabsorpsi Natrium dan Sekresi Kalium di Tubulus Ginjal. Sebagaimana dibahas pada Bab 28, aldosteron meningkatkan reabsorpsi natrium sekaligus meningkatkan sekresi kalium oleh sel epitel tubulus ginjal, terutama pada sel prinsipal (principal cells) di tubulus pengumpul (collecting tubules) dan, dalam derajat yang lebih kecil, pada tubulus distal serta duktus pengumpul (collecting ducts). Oleh karena itu, aldosteron mempertahankan natrium di dalam cairan ekstraseluler sekaligus meningkatkan ekskresi kalium melalui urin.
Konsentrasi aldosteron yang tinggi dalam plasma dapat menurunkan kehilangan natrium melalui urin untuk sementara hingga hanya beberapa miliekuivalen per hari. Pada saat yang sama, kehilangan kalium melalui urin meningkat beberapa kali lipat. Dengan demikian, efek bersih kelebihan aldosteron dalam plasma adalah meningkatkan jumlah total natrium di dalam cairan ekstraseluler sekaligus menurunkan jumlah kalium.
Sebaliknya, tidak adanya sekresi aldosteron sama sekali dapat menyebabkan kehilangan sementara sekitar 10 hingga 20 gram natrium melalui urin setiap hari, yaitu sekitar sepersepuluh hingga seperlima dari seluruh natrium tubuh. Pada saat yang sama, kalium dipertahankan secara kuat di dalam cairan ekstraseluler.
Kelebihan Aldosteron Meningkatkan Volume Cairan Ekstraseluler dan Tekanan Arteri, tetapi Hanya Sedikit Memengaruhi Konsentrasi Natrium Plasma; Defisiensi Aldosteron Menyebabkan Hiponatremia. Walaupun aldosteron memiliki efek yang sangat kuat dalam mengurangi ekskresi natrium oleh ginjal, konsentrasi natrium dalam cairan ekstraseluler umumnya hanya meningkat beberapa miliekuivalen. Hal ini disebabkan karena ketika natrium direabsorpsi oleh tubulus, air dalam jumlah yang hampir sebanding juga ikut direabsorpsi secara osmotik. Selain itu, sedikit peningkatan konsentrasi natrium dalam cairan ekstraseluler merangsang rasa haus dan meningkatkan asupan air apabila tersedia, serta meningkatkan sekresi hormon antidiuretik yang meningkatkan reabsorpsi air di tubulus distal dan duktus pengumpul ginjal. Oleh karena itu, volume cairan ekstraseluler meningkat hampir sebesar jumlah natrium yang dipertahankan, tetapi tanpa banyak perubahan pada konsentrasi natrium.
Walaupun aldosteron merupakan salah satu hormon tubuh yang paling kuat dalam mempertahankan natrium, retensi natrium yang terjadi akibat kelebihan sekresi aldosteron hanya bersifat sementara. Peningkatan volume cairan ekstraseluler yang dimediasi aldosteron selama lebih dari 1 hingga 2 hari juga menyebabkan peningkatan tekanan arteri, sebagaimana dijelaskan pada Bab 19. Peningkatan tekanan arteri tersebut kemudian meningkatkan ekskresi natrium dan air oleh ginjal, yang masing-masing disebut natriuresis akibat tekanan (pressure natriuresis) dan diuresis akibat tekanan (pressure diuresis). Dengan demikian, setelah volume cairan ekstraseluler meningkat sekitar 5% hingga 15% di atas normal, tekanan arteri juga meningkat sekitar 15 hingga 25 mmHg. Peningkatan tekanan darah ini mengembalikan ekskresi natrium dan air oleh ginjal ke tingkat normal meskipun kadar aldosteron tetap berlebihan (Gambar 78-3).
Gambar 78-3. Pengaruh infus aldosteron terhadap tekanan arteri, volume cairan ekstraseluler, dan ekskresi natrium pada anjing. Meskipun aldosteron diinfuskan dengan laju yang meningkatkan konsentrasi plasma hingga sekitar 20 kali nilai normal, perhatikan terjadinya aldosterone escape dari retensi natrium pada hari kedua infus ketika tekanan arteri meningkat dan ekskresi natrium melalui urin kembali normal. (Data dari Hall JE, Granger JP, Smith MJ Jr, dkk. Role of hemodynamics and arterial pressure in aldosterone "escape." Hypertension. 1984;6(Suppl I):I183-I192.)
Kembalinya ekskresi natrium dan air oleh ginjal menjadi normal akibat pressure natriuresis dan pressure diuresis disebut aldosterone escape. Setelah itu, laju penambahan natrium dan air dalam tubuh menjadi nol sehingga keseimbangan antara asupan dan pengeluaran natrium serta air oleh ginjal tetap terjaga meskipun kelebihan aldosteron terus berlangsung. Namun demikian, hipertensi telah berkembang dan akan menetap selama individu tersebut terus terpapar kadar aldosteron yang tinggi.
Sebaliknya, defisiensi aldosteron yang berat dapat menyebabkan penurunan bermakna konsentrasi natrium plasma (hiponatremia) akibat berkurangnya reabsorpsi natrium oleh ginjal dan meningkatnya ekskresi natrium. Kehilangan natrium melalui ginjal menyebabkan penurunan volume cairan ekstraseluler, tekanan arteri, dan curah jantung, yang kemudian merangsang sekresi hormon antidiuretik (ADH). Peningkatan kadar ADH mengurangi ekskresi air oleh ginjal dan turut menyebabkan hiponatremia, bersama dengan peningkatan rasa haus dan asupan air yang juga dirangsang oleh hipovolemia dan hipotensi.
Ketika sekresi aldosteron menjadi nol, natrium dalam jumlah besar akan hilang melalui urin, sehingga bukan hanya mengurangi jumlah natrium klorida dalam cairan ekstraseluler, tetapi juga menurunkan volume cairan ekstraseluler.
Akibatnya adalah dehidrasi cairan ekstraseluler yang berat dan penurunan volume darah, yang berujung pada syok sirkulasi. Tanpa terapi, keadaan ini biasanya menyebabkan kematian dalam beberapa hari setelah kelenjar adrenal tiba-tiba berhenti mensekresikan aldosteron.
Kelebihan Aldosteron Menyebabkan Hipokalemia dan Kelemahan Otot; Defisiensi Aldosteron Menyebabkan Hiperkalemia dan Toksisitas Jantung. Kelebihan aldosteron tidak hanya menyebabkan hilangnya ion kalium dari cairan ekstraseluler ke dalam urin, tetapi juga merangsang perpindahan kalium dari cairan ekstraseluler ke sebagian besar sel tubuh. Oleh karena itu, sekresi aldosteron yang berlebihan, seperti yang terjadi pada beberapa jenis tumor adrenal, dapat menyebabkan penurunan serius konsentrasi kalium plasma (hipokalemia), dari nilai normal sekitar 4,5 mEq/L menjadi serendah 2 mEq/L. Apabila konsentrasi ion kalium plasma turun hingga kurang dari sekitar setengah nilai normal, sering kali timbul kelemahan otot yang berat. Kelemahan otot ini disebabkan oleh perubahan eksitabilitas listrik membran serabut saraf dan otot (lihat Bab 5), sehingga penghantaran potensial aksi normal menjadi terganggu.
Sebaliknya, ketika aldosteron mengalami defisiensi, konsentrasi ion kalium dalam cairan ekstraseluler dapat meningkat jauh di atas nilai normal. Apabila peningkatannya mencapai 60% hingga 100% di atas normal, akan muncul toksisitas jantung yang serius, termasuk melemahnya kontraksi jantung dan timbulnya aritmia. Peningkatan kadar kalium yang semakin tinggi pada akhirnya akan menyebabkan gagal jantung.
Kelebihan Aldosteron Meningkatkan Sekresi Ion Hidrogen di Tubulus dan Menyebabkan Alkalosis. Aldosteron tidak hanya menyebabkan sekresi kalium ke dalam tubulus sebagai pertukaran terhadap reabsorpsi natrium pada sel prinsipal di tubulus pengumpul ginjal, tetapi juga meningkatkan sekresi ion hidrogen sebagai pertukaran dengan kalium pada sel interkalar (intercalated cells) di tubulus pengumpul kortikal, sebagaimana dibahas pada Bab 28 dan 31. Hal ini menurunkan konsentrasi ion hidrogen dalam cairan ekstraseluler sehingga menyebabkan alkalosis metabolik.
ALDOSTERON MERANGSANG TRANSPOR NATRIUM DAN KALIUM PADA KELENJAR KERINGAT, KELENJAR SALIVA, DAN SEL EPITEL USUS
Aldosteron memiliki efek pada kelenjar keringat dan kelenjar saliva yang hampir sama dengan efeknya pada tubulus ginjal. Kedua kelenjar tersebut menghasilkan sekresi primer yang mengandung natrium klorida dalam jumlah besar. Namun, ketika sekresi tersebut melewati duktus ekskretorius, sebagian besar natrium klorida direabsorpsi, sedangkan ion kalium dan bikarbonat disekresikan. Aldosteron sangat meningkatkan reabsorpsi natrium klorida serta sekresi kalium oleh duktus tersebut. Efek pada kelenjar keringat penting untuk mempertahankan garam tubuh di lingkungan yang panas (lihat Bab 74), sedangkan efek pada kelenjar saliva diperlukan untuk mempertahankan garam tubuh ketika terjadi kehilangan saliva dalam jumlah besar.
Aldosteron juga sangat meningkatkan absorpsi natrium oleh usus, terutama di kolon, sehingga mencegah kehilangan natrium melalui feses. Sebaliknya, jika aldosteron tidak ada, absorpsi natrium dapat berlangsung buruk sehingga absorpsi klorida, anion lain, dan air juga terganggu. Natrium klorida dan air yang tidak terserap kemudian menyebabkan diare disertai kehilangan garam tubuh yang lebih lanjut.
MEKANISME SELULER KERJA ALDOSTERON
Gambar 78-4. Jalur transduksi sinyal pada sel epitel yang responsif terhadap aldosteron. Aktivasi reseptor mineralokortikoid (mineralocorticoid receptor, MR) oleh aldosteron dapat dihambat oleh spironolakton. Amilorid adalah obat yang dapat digunakan untuk menghambat protein saluran natrium epitel (epithelial sodium channel, ENaC). ATP, adenosin trifosfat; ROMK, saluran kalium medula luar ginjal (renal outer medullary potassium channel).
Meskipun selama bertahun-tahun telah diketahui efek keseluruhan mineralokortikoid terhadap tubuh, mekanisme molekuler kerja aldosteron pada sel tubulus dalam meningkatkan transpor natrium masih belum sepenuhnya dipahami. Namun, rangkaian peristiwa di tingkat sel yang menyebabkan peningkatan reabsorpsi natrium tampaknya berlangsung sebagai berikut.
Pertama, karena mudah larut dalam lipid membran sel, aldosteron berdifusi dengan mudah ke bagian dalam sel epitel tubulus.
Kedua, di dalam sitoplasma sel tubulus, aldosteron berikatan dengan protein reseptor mineralokortikoid (mineralocorticoid receptor, MR) sitoplasmik yang sangat spesifik (Gambar 78-4). Reseptor ini memiliki konfigurasi stereomolekuler yang memungkinkan hanya aldosteron atau senyawa sejenis yang dapat berikatan dengannya. Meskipun reseptor MR pada sel epitel tubulus ginjal juga memiliki afinitas tinggi terhadap kortisol, enzim 11β-hydroxysteroid dehydrogenase tipe 2 (11β-HSD2) biasanya mengubah sebagian besar kortisol menjadi kortison, yang tidak mudah berikatan dengan reseptor MR, sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya.
Ketiga, kompleks aldosteron-reseptor atau produk dari kompleks tersebut berdifusi ke dalam inti sel, tempat kompleks ini mungkin mengalami perubahan lebih lanjut hingga akhirnya menginduksi satu atau lebih bagian spesifik DNA untuk membentuk satu atau lebih jenis RNA duta (messenger RNA, mRNA) yang berkaitan dengan proses transpor natrium dan kalium.
Baca Juga: Lighten PDF Converter OCR 6.1.1 Full Version
Keempat, mRNA berdifusi kembali ke sitoplasma dan, bersama ribosom, memicu pembentukan protein. Protein yang dihasilkan merupakan campuran dari (1) satu atau lebih enzim dan (2) protein transpor membran yang bekerja bersama-sama untuk memungkinkan transpor natrium, kalium, dan hidrogen melintasi membran sel (lihat Gambar 78-4). Salah satu enzim yang meningkat secara nyata adalah natrium-kalium adenosin trifosfatase (Na?-K? ATPase), yang merupakan komponen utama pompa pertukaran natrium dan kalium pada membran basolateral sel tubulus ginjal. Protein lain yang kemungkinan sama pentingnya adalah saluran natrium epitel (epithelial sodium channels, ENaC) dan saluran kalium yang disisipkan ke dalam membran luminal sel tubulus tersebut. Saluran-saluran ini memungkinkan difusi cepat ion natrium dari lumen tubulus ke dalam sel dan difusi kalium dari dalam sel menuju lumen tubulus. (Lihat Bab 28 dan 30 untuk pembahasan lebih lanjut mengenai pengaruh aldosteron terhadap transpor natrium, kalium, dan hidrogen oleh sel epitel tubulus ginjal.)
Dengan demikian, aldosteron tidak memberikan efek langsung yang besar terhadap transpor natrium. Sebaliknya, efek tersebut harus menunggu rangkaian peristiwa yang menghasilkan pembentukan berbagai zat intraseluler spesifik yang diperlukan untuk transpor natrium. Sekitar 30 menit diperlukan sebelum RNA baru muncul di dalam sel, dan sekitar 45 menit diperlukan sebelum laju transpor natrium dan kalium mulai meningkat. Efek ini baru mencapai maksimum setelah beberapa jam.
KEMUNGKINAN AKSI NONGENOMIK ALDOSTERON DAN HORMON STEROID LAINNYA
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa banyak hormon steroid, termasuk aldosteron, tidak hanya menimbulkan efek genomik yang berkembang secara lambat dengan masa laten sekitar 45 hingga 60 menit serta memerlukan transkripsi gen dan sintesis protein baru, tetapi juga memiliki efek nongenomik yang berlangsung jauh lebih cepat, yaitu hanya dalam hitungan detik atau menit.
Aksi nongenomik ini diduga dimediasi oleh ikatan hormon steroid dengan reseptor pada membran sel yang berhubungan dengan sistem pembawa pesan kedua (second messenger), serupa dengan mekanisme transduksi sinyal hormon peptida. Sebagai contoh, aldosteron terbukti meningkatkan pembentukan adenosin monofosfat siklik (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) pada sel otot polos pembuluh darah dan sel epitel tubulus pengumpul ginjal dalam waktu kurang dari 2 menit, suatu periode yang terlalu singkat untuk memungkinkan terjadinya transkripsi gen dan sintesis protein baru. Pada jenis sel lain, aldosteron juga terbukti dengan cepat merangsang sistem pembawa pesan kedua fosfatidilinositol. Namun, struktur pasti reseptor yang bertanggung jawab terhadap efek cepat aldosteron tersebut belum diketahui, demikian pula makna fisiologis dari aksi nongenomik hormon steroid ini masih belum sepenuhnya dipahami.
REGULASI SEKRESI ALDOSTERON
Regulasi sekresi aldosteron sangat berkaitan erat dengan pengaturan konsentrasi elektrolit cairan ekstraseluler, volume cairan ekstraseluler, volume darah, tekanan arteri, serta berbagai aspek khusus fungsi ginjal sehingga sulit membahas pengendalian sekresi aldosteron secara terpisah dari faktor-faktor tersebut. Topik ini dibahas lebih rinci pada Bab 28 dan Bab 30. Namun, beberapa poin penting mengenai pengaturan sekresi aldosteron perlu dijelaskan di sini.
Regulasi sekresi aldosteron oleh sel-sel zona glomerulosa hampir sepenuhnya bersifat independen dari regulasi kortisol dan androgen oleh zona fasikulata dan zona retikularis.
Faktor-faktor berikut diketahui berperan dalam regulasi sekresi aldosteron.
- Peningkatan konsentrasi ion kalium dalam cairan ekstraseluler sangat meningkatkan sekresi aldosteron.
- Peningkatan konsentrasi angiotensin II dalam cairan ekstraseluler juga sangat meningkatkan sekresi aldosteron.
- Peningkatan konsentrasi ion natrium dalam cairan ekstraseluler sedikit menurunkan sekresi aldosteron.
- Peningkatan peptida natriuretik atrium (atrial natriuretic peptide, ANP), yaitu hormon yang disekresikan oleh jantung ketika sel-sel tertentu di atrium mengalami peregangan (lihat Bab 28), menurunkan sekresi aldosteron.
- ACTH dari hipofisis anterior diperlukan untuk sekresi aldosteron, tetapi hanya memiliki pengaruh kecil dalam mengendalikan laju sekresi pada sebagian besar kondisi fisiologis.
Di antara faktor-faktor tersebut, konsentrasi ion kalium dan angiotensin II merupakan pengatur sekresi aldosteron yang paling kuat. Peningkatan kecil konsentrasi kalium dapat menyebabkan peningkatan sekresi aldosteron hingga beberapa kali lipat. Demikian pula, peningkatan angiotensin II, yang umumnya terjadi sebagai respons terhadap berkurangnya aliran darah ke ginjal atau kehilangan natrium, dapat meningkatkan sekresi aldosteron beberapa kali lipat.
Selanjutnya, aldosteron bekerja pada ginjal untuk (1) membantu mengekskresikan kelebihan ion kalium dan (2) meningkatkan volume darah serta tekanan arteri, sehingga sistem renin-angiotensin kembali menuju tingkat aktivitas normal. Mekanisme umpan balik ini sangat penting untuk mempertahankan kehidupan. Pembaca dipersilakan merujuk kembali ke Bab 28 dan Bab 30 untuk penjelasan yang lebih lengkap mengenai fungsinya.
Gambar 78-5. Pengaruh pemberian penghambat angiotensin-converting enzyme (ACE) selama 7 hari pada anjing yang mengalami deplesi natrium untuk menghambat pembentukan angiotensin II (Ang II), serta pengaruh infus Ang II eksogen untuk mengembalikan kadar Ang II plasma setelah penghambatan ACE. Perhatikan bahwa penghambatan pembentukan Ang II menurunkan konsentrasi aldosteron plasma dengan sedikit pengaruh terhadap kadar kortisol. Hal ini menunjukkan peran penting Ang II dalam merangsang sekresi aldosteron selama deplesi natrium. (Data dari Hall JE, Guyton AC, Smith MJ Jr, dkk. Chronic blockade of angiotensin II formation during sodium deprivation. American Journal of Physiology. 1979;237:F424.)
Gambar 78-5 menunjukkan pengaruh terhadap konsentrasi aldosteron plasma yang terjadi akibat penghambatan pembentukan angiotensin II menggunakan penghambat angiotensin-converting enzyme setelah beberapa minggu menjalani diet rendah natrium yang meningkatkan konsentrasi aldosteron plasma. Perhatikan bahwa penghambatan pembentukan angiotensin II secara nyata menurunkan konsentrasi aldosteron plasma tanpa mengubah konsentrasi kortisol secara bermakna. Hal ini menunjukkan pentingnya peran angiotensin II dalam merangsang sekresi aldosteron ketika asupan natrium dan volume cairan ekstraseluler menurun.
Sebaliknya, pengaruh ANP, konsentrasi ion natrium itu sendiri, dan ACTH dalam mengendalikan sekresi aldosteron umumnya relatif kecil. Meskipun demikian, penurunan konsentrasi ion natrium dalam cairan ekstraseluler sebesar 10% hingga 20%, yang jarang terjadi, dapat meningkatkan sekresi aldosteron sekitar 50%. Peningkatan konsentrasi ANP akibat ekspansi volume plasma dan peregangan atrium jantung dapat menimbulkan natriuresis, sebagian melalui penghambatan sekresi aldosteron.
Dalam hal ACTH, selama hipofisis anterior masih mensekresikan ACTH meskipun dalam jumlah kecil, kadar tersebut biasanya sudah cukup untuk memungkinkan kelenjar adrenal mensekresikan aldosteron sesuai kebutuhan tubuh. Akan tetapi, tidak adanya ACTH sama sekali dapat menurunkan sekresi aldosteron secara bermakna. Oleh karena itu, ACTH tampaknya berperan sebagai faktor permisif (permissive) dalam regulasi sekresi aldosteron.
FUNGSI GLUKOKORTIKOID
Meskipun mineralokortikoid dapat mempertahankan kehidupan hewan yang baru menjalani adrenalektomi, kondisi hewan tersebut masih jauh dari normal. Sistem metabolisme untuk pemanfaatan protein, karbohidrat, dan lemak tetap mengalami gangguan yang bermakna. Selain itu, hewan tersebut tidak mampu bertahan terhadap berbagai jenis stres fisik maupun mental, dan penyakit ringan seperti infeksi saluran pernapasan dapat menyebabkan kematian. Oleh karena itu, glukokortikoid memiliki fungsi yang sama pentingnya dengan mineralokortikoid dalam mempertahankan kelangsungan hidup jangka panjang. Fungsi-fungsi tersebut dijelaskan pada bagian berikut.
Sekitar 95% aktivitas glukokortikoid dari sekresi korteks adrenal berasal dari sekresi kortisol, yang juga dikenal sebagai hidrokortison. Selain itu, sejumlah kecil tetapi bermakna aktivitas glukokortikoid juga berasal dari kortikosteron.
EFEK KORTISOL TERHADAP METABOLISME KARBOHIDRAT
Stimulasi Glukoneogenesis
Efek metabolik kortisol dan glukokortikoid lainnya yang paling dikenal adalah kemampuannya merangsang glukoneogenesis, yaitu pembentukan karbohidrat dari protein dan beberapa zat lainnya oleh hati. Proses ini dapat meningkatkan laju glukoneogenesis hingga 6 sampai 10 kali lipat. Peningkatan tersebut terutama merupakan hasil dari efek langsung kortisol pada hati serta kemampuannya menghambat kerja insulin.
- Kortisol meningkatkan pembentukan enzim yang diperlukan untuk mengubah asam amino menjadi glukosa di dalam sel hati. Glukokortikoid mengaktifkan transkripsi DNA pada inti sel hati dengan mekanisme yang serupa dengan kerja aldosteron pada sel tubulus ginjal. Aktivasi ini menghasilkan pembentukan messenger RNA (mRNA), yang kemudian mengarahkan sintesis berbagai enzim yang diperlukan untuk proses glukoneogenesis.
- Kortisol menyebabkan mobilisasi asam amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama otot. Akibatnya, lebih banyak asam amino tersedia dalam plasma untuk memasuki proses glukoneogenesis di hati sehingga meningkatkan pembentukan glukosa.
- Kortisol menghambat efek insulin dalam menekan glukoneogenesis di hati. Sebagaimana dibahas pada Bab 79, insulin merangsang sintesis glikogen di hati dan menghambat enzim-enzim yang berperan dalam produksi glukosa oleh hati. Efek bersih kortisol adalah meningkatkan produksi glukosa oleh hati.
Peningkatan penyimpanan glikogen yang nyata di dalam sel hati yang menyertai peningkatan glukoneogenesis akan memperkuat efek hormon glikogenolitik lainnya, seperti epinefrin dan glukagon, dalam memobilisasi glukosa pada saat dibutuhkan, misalnya di antara waktu makan.
Penurunan Pemanfaatan Glukosa oleh Sel
Kortisol juga menyebabkan penurunan sedang dalam pemanfaatan glukosa oleh sebagian besar sel tubuh. Meskipun penyebab pasti penurunan ini belum sepenuhnya dipahami, salah satu efek penting kortisol adalah mengurangi translokasi pengangkut glukosa GLUT4 ke membran sel, terutama pada sel otot rangka, sehingga menimbulkan resistensi insulin.
Glukokortikoid juga dapat menekan ekspresi dan fosforilasi jalur pensinyalan lain yang secara langsung maupun tidak langsung memengaruhi pemanfaatan glukosa melalui perubahan metabolisme protein dan lipid. Sebagai contoh, glukokortikoid menurunkan ekspresi insulin receptor substrate-1 (IRS-1) dan fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K), yang keduanya berperan dalam memediasi kerja insulin. Glukokortikoid juga menurunkan oksidasi nikotinamida adenin dinukleotida tereduksi (NADH) menjadi NAD?. Karena NADH harus dioksidasi agar glikolisis dapat berlangsung, efek ini juga dapat berkontribusi terhadap berkurangnya pemanfaatan glukosa oleh sel.
Peningkatan Konsentrasi Glukosa Darah dan "Diabetes Adrenal"
Peningkatan glukoneogenesis serta penurunan sedang pemanfaatan glukosa oleh sel menyebabkan konsentrasi glukosa darah meningkat. Peningkatan glukosa darah ini selanjutnya merangsang sekresi insulin.
Namun, peningkatan kadar insulin plasma tersebut tidak seefektif pada kondisi normal dalam mempertahankan kadar glukosa plasma. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, kadar glukokortikoid yang tinggi menurunkan sensitivitas berbagai jaringan, terutama otot rangka dan jaringan adiposa, terhadap efek stimulasi insulin dalam pengambilan dan pemanfaatan glukosa.
Selain kemungkinan efek langsung kortisol terhadap ekspresi pengangkut glukosa dan enzim yang mengatur metabolisme glukosa, tingginya kadar asam lemak bebas yang dihasilkan akibat mobilisasi lipid dari jaringan adiposa oleh glukokortikoid juga dapat mengganggu kerja insulin pada jaringan. Dengan demikian, kelebihan sekresi glukokortikoid menimbulkan gangguan metabolisme karbohidrat yang serupa dengan gangguan pada pasien yang memiliki kadar hormon pertumbuhan berlebihan.
Kadang-kadang peningkatan konsentrasi glukosa darah cukup besar, yaitu mencapai ≥50% di atas nilai normal, sehingga kondisi ini disebut diabetes adrenal. Pemberian insulin hanya menurunkan kadar glukosa darah dalam jumlah sedang pada diabetes adrenal, jauh lebih kecil dibandingkan pada diabetes pankreas, karena jaringan tubuh mengalami resistensi terhadap efek insulin.
EFEK KORTISOL TERHADAP METABOLISME PROTEIN
Penurunan Protein Seluler
Salah satu efek utama kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh adalah menurunkan cadangan protein pada hampir semua sel tubuh, kecuali sel hati. Penurunan ini disebabkan oleh berkurangnya sintesis protein dan meningkatnya katabolisme protein yang telah ada di dalam sel.
Baca Juga: [Buku Bahasa Indonesia] Cosmos - Carl Sagan
Kedua efek tersebut sebagian mungkin disebabkan oleh berkurangnya transport asam amino ke jaringan ekstrahepatik, sebagaimana akan dibahas kemudian. Namun, hal tersebut kemungkinan bukan merupakan penyebab utama karena kortisol juga menekan pembentukan RNA dan sintesis protein selanjutnya pada banyak jaringan ekstrahepatik, terutama otot dan jaringan limfoid.
Pada keadaan kelebihan kortisol yang berat, otot dapat menjadi sangat lemah sehingga seseorang tidak mampu bangkit dari posisi jongkok. Selain itu, fungsi imun jaringan limfoid dapat menurun hingga hanya tersisa sebagian kecil dari fungsi normal.
Kortisol Meningkatkan Protein Hati dan Protein Plasma
Bersamaan dengan efek glukokortikoid yang menurunkan protein di berbagai jaringan tubuh, jumlah protein di hati justru meningkat. Selain itu, protein plasma yang diproduksi oleh hati dan kemudian dilepaskan ke dalam darah juga meningkat. Peningkatan ini merupakan pengecualian terhadap penurunan protein yang terjadi di jaringan lain.
Diperkirakan perbedaan ini disebabkan oleh kemampuan kortisol meningkatkan transport asam amino ke dalam sel hati, tetapi tidak ke sebagian besar sel lainnya, serta meningkatkan aktivitas enzim hati yang diperlukan untuk sintesis protein.
Peningkatan Asam Amino Darah, Penurunan Transport Asam Amino ke Sel Ekstrahepatik, dan Peningkatan Transport ke Sel Hati
Penelitian pada jaringan yang diisolasi menunjukkan bahwa kortisol menekan transport asam amino ke dalam sel otot dan kemungkinan juga ke sel ekstrahepatik lainnya.
Penurunan transport asam amino ke dalam sel ekstrahepatik menyebabkan berkurangnya konsentrasi asam amino intraseluler sehingga sintesis protein menurun. Namun, katabolisme protein di dalam sel tetap berlangsung dan melepaskan asam amino yang berdifusi keluar dari sel sehingga meningkatkan konsentrasi asam amino dalam plasma. Dengan demikian, kortisol memobilisasi asam amino dari jaringan nonhepatik sekaligus mengurangi cadangan protein jaringan.
Peningkatan konsentrasi asam amino plasma dan meningkatnya transport asam amino ke dalam sel hati akibat kortisol juga dapat menjelaskan meningkatnya pemanfaatan asam amino oleh hati sehingga menyebabkan:
- meningkatnya laju deaminasi asam amino di hati;
- meningkatnya sintesis protein di hati;
- meningkatnya pembentukan protein plasma oleh hati; dan
- meningkatnya konversi asam amino menjadi glukosa, yaitu peningkatan glukoneogenesis.
Dengan demikian, kemungkinan besar banyak efek kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh terutama disebabkan oleh kemampuannya memobilisasi asam amino dari jaringan perifer sekaligus meningkatkan aktivitas enzim hati yang diperlukan untuk berbagai efek metabolik di hati.
Comments (0)